Патологическая анатомия / Педиатрия / Патологическая физиология / Оториноларингология / Организация системы здравоохранения / Онкология / Неврология и нейрохирургия / Наследственные, генные болезни / Кожные и венерические болезни / История медицины / Инфекционные заболевания / Иммунология и аллергология / Гематология / Валеология / Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь / Гигиена и санэпидконтроль / Кардиология / Ветеринария / Вирусология / Внутренние болезни / Акушерство и гинекология Parasitologie médicale / Anatomie pathologique / Pédiatrie / Physiologie pathologique / Oto - rhino - laryngologie / Organisation d'un système de santé / Oncologie / Neurologie et neurochirurgie / Héréditaire, maladies génétiques / Maladies transmises par la peau et les maladies sexuellement transmissibles / Antécédents médicaux / Maladies infectieuses / Immunologie et allergologie / Hématologie / Valeologie / Soins intensifs, anesthésiologie et soins intensifs, premiers soins / Hygiène et contrôle sanitaire et épidémiologique / Cardiologie / Médecine vétérinaire / Virologie / Médecine interne / Obstétrique et gynécologie
Accueil
À propos du projet
Actualités médicales
Pour les auteurs
Livres autorisés sur la médecine
<< Précédente Suivant >>

Apoptose dans la paralysie cérébrale et autres pathologies cérébrales

Ces dernières années, pour résoudre les problèmes de la théorie et de la pratique de la neurologie en général et de la paralysie cérébrale en particulier, le mécanisme de la mort programmée ou physiologique d'un neurone autre que la nécrose a été impliqué - l'apoptose (grec apo - séparation + ptose - goutte).

À ce jour, 3 types de mort cellulaire sont connus: la nécrose, l'apoptose et la différenciation terminale (R. Paus et al., 1995). L'apoptose est une auto-destruction active (plutôt que la dégénérescence, comme avant la nécrose) des cellules sans réaction inflammatoire caractéristique de la nécrose. La différenciation finale, apparemment, est l'une des formes d'apoptose (A. Tapia, 1992).

Les mécanismes les mieux étudiés de la mort nécrotique des cellules cérébrales. Des études expérimentales menées sur des modèles d'ischémie cérébrale focale aiguë chez les animaux (AMBuchan et al., 1993; DWChoi, 1992; MAFisher, 1991) ont montré que les moyens les plus efficaces de prévenir la nécrose sont l'inhibition de la libération de glutamate dans l'espace extracellulaire, l'utilisation d'antagonistes des récepteurs du glutamate, activation de la neurotransmission inhibitrice (GABA et glycine), utilisation de modulateurs du métabolisme de l'oxyde nitrique (NO).

Apoptose - un phénomène universel se produit non seulement dans les neurones, mais aussi dans diverses cellules somatiques (G.N. Kryzhanovsky, 1997). La mort cellulaire génétiquement déterminée se produit dans tout organisme multicellulaire. On le trouve dans les plantes, parmi de nombreux invertébrés et vertébrés, et joue un rôle important à divers stades de l'ontogenèse. L'étude de ce processus est une tâche urgente de la biologie et de la médecine modernes, auxquelles de plus en plus de chercheurs se tournent chaque année (S.S.Laguchev, 1963; G.D. Berdyshev, 1968; A.V.Balakhonov, T.N. Peskova , 1982; Structural ..., 1987; R.K.Danilov, 1996; A.P.Khokhlov, 1996; G.N.Kryzhanovsky, 1997; A.M.Korshunov, I.S.Preobrazhenskaya, 1998; RALockshin, 1975; JFRKerr et al., 1979; A.Wyllie et al., 1980; GRBrewton, JAMacCabe, 1988; D.Vaux et al., 1994 et bien d'autres).

On sait que des millions de cellules meurent quotidiennement dans un organisme multicellulaire normal. La mort cellulaire est causée soit par des raisons aléatoires par rapport au programme de développement individuel d'un organisme normal (dommages causés par des agents physiques ou chimiques), soit par suite d'une action prédéterminée de facteurs génétiques. Le premier type de mort cellulaire peut être appelé mort aléatoire, le second - apoptose déterminé génétiquement. Dans un organisme normal, la mort cellulaire génétiquement déterminée n'est souvent pas facile à distinguer de la mort accidentelle. La mort accidentelle affecte les cellules d'un individu sans aucun choix, au hasard. Une certaine cellule peut ou non mourir à un stade donné du développement de l'organisme. La mort d'origine génétique affecte nécessairement la cellule à ce stade de l'ontogenèse normale, et chez tous les individus de cette espèce. Ainsi, le dernier type de mort cellulaire se caractérise par une certaine localisation spatiale des cellules mourantes, un confinement strict à ce stade de l'ontogenèse d'un organisme normal, et un mécanisme de mort spécifique toujours le même pour la cellule considérée (B.F.Vanyushin et G.D. Berdyshev, 1977). Par conséquent, la signification biologique de l'apoptose réside dans l'élimination progressive et lente des cellules fonctionnellement «inutiles» pour le moment (A.M. Korshunov, I.S. Preobrazhenskaya, 1998).

I.I. Mechnikov, A.O. Kovalevsky, Van Riss et d'autres chercheurs (cités par B.F.Vanyushin, G.D. Berdyshev, 1977) ont décrit et soumis à une étude microscopique approfondie des phénomènes de mort cellulaire, de destruction de tissus entiers et de organes dans le développement normal des larves d'insectes et d'amphibiens, des embryons de vertébrés, etc. Cependant, le premier qui a attiré l'attention sur le rôle important de ces changements régressifs dans le développement individuel normal des organismes, a rassemblé et classé des exemples de ceux-ci, comme il les a appelés, processus bioréductifs, était MS Milman. En 1900, il a consacré une description de ces processus bioréductifs au livre "Ueber die Ursache des Alters", et dans les années suivantes un certain nombre d'ouvrages (M.S. Milman, 1922, 1926 - cité de: B.F. Vanyushin, G.D. Berdyshev, 1977). La régularité avec laquelle la mort cellulaire se produit dans un corps normal a incité MS Milman à mettre en évidence une section spéciale de la pathologie - la biopathologie, dont il a vu la tâche principale dans l'étude de tous les phénomènes régressifs se produisant dans un corps normal. Il a identifié trois types de processus bioréductifs: 1 atrophie plastique - changements dans la forme des tissus sans changements évidents dans leurs fonctions; 2 atrophie histogénétique, accompagnée d'un changement de fonctions; 3 «atrophie nécrosante» caractérisant le vieillissement cellulaire: tous types de dégénérescence, jusqu'à la mort cellulaire. De nombreuses transitions existent entre ces formes d'atrophie: les formes histogénétiques et dégénératives sont généralement associées à des changements plastiques, et à l'atrophie plastique, des changements dégénératifs peuvent être observés. M.S. Milman décrit en détail la morphologie de la mort cellulaire au cours des processus bioréductifs. La principale raison de la survenue de tels processus, le scientifique voit dans la violation de la nutrition alimentaire et oxygénée des cellules centrales, éloignées de la périphérie des cellules tissulaires ou des parties des cellules et des tissus, dans leur famine. Cette famine survient à la suite de la croissance des cellules, des tissus et des organismes, augmentant leur taille et aggravant l'approvisionnement en oxygène et en nutriments. Il se réfère également aux phénomènes bioréductifs comme la mort massive de cellules dans divers organes et tissus d'une personne au cours du vieillissement.

En 1922, la faculté de médecine de l'Université de Heidelberg a créé un prix spécial pour le développement du thème «La mort cellulaire au cours du processus de vie». Ce prix a été décerné à Ernst Max pour son travail «Sur la mort cellulaire au cours du développement normal des vertébrés» (E. Max, 1926). L'auteur a découvert et étudié la mort cellulaire dans les embryons de nombreuses classes de vertébrés, y compris les humains. La mort cellulaire a été constamment observée dans l'un ou l'autre locus du tissu des feuilles embryonnaires à un stade strictement défini du développement embryonnaire. La mort cellulaire a été observée, ce qui a été observé dans tous les embryons étudiés de toutes les classes de vertébrés, et la mort cellulaire, caractéristique uniquement des embryons d'une classe connue. Les changements morphologiques dans le noyau des cellules mourantes et le cytoplasme sont décrits en détail, certains mécanismes de la mort cellulaire sont discutés. Pour qu'une cellule meure, l'action de facteurs externes n'est pas nécessaire. Dans la plupart des cas, les cellules meurent des causes inhérentes à la cellule elle-même. Cependant, l'auteur souligne certains facteurs externes qui provoquent la mort des cellules (famine, pression des tissus environnants). Il souligne que la mort des cellules dans le corps normal de l'embryon est nécessaire au processus de développement normal.

La mort cellulaire génétiquement déterminée est un événement de longue durée. Il a le début, le milieu et la fin du processus. Il distingue les périodes de dommages réversibles, l'agonie (les dommages sont irréversibles, certaines fonctions de la cellule sont préservées), en fait la mort et la nécrose. Les changements morphologiques dans une cellule mourante sont déterminés par le type de cellule, le stade de la mort, ses causes et mécanismes spécifiques (B.F. Vanyushin, G.D. Berdyshev, 1977).

L'apoptose joue un rôle particulièrement important dans l'embryogenèse, lorsqu'il est important de se débarrasser progressivement des cellules qui ont rempli leur fonction, et une phagocytose active avec développement d'une réaction inflammatoire peut perturber la maturation fœtale. (A.M. Korshunov, I.S. Preobrazhenskaya, 1998). Un examen des processus de mort cellulaire dans le développement d'embryons de vertébrés a été réalisé par Glucksmann (1951 - cité par B.F. Vanyushin, GD Berdyshev, 1977). Il a montré que la dégénérescence cellulaire est importante non seulement lors de la régression des structures de transition de l'embryon, mais également lors de la migration, de l'invagination, de la saillie, de la séparation de parties de l'embryon, lors de la fermeture et de l'ouverture des tubes et de la formation de cavités. L'auteur a conclu que la mort cellulaire génétiquement déterminée est un élément important de la morphogenèse des organismes multicellulaires.

L'apoptose est activement impliquée dans le développement d'un système morphofonctionnel particulier du corps. Cela peut être le plus clairement démontré par l'exemple de la maturation du système immunitaire. Au stade initial, toutes les cellules immunocompétentes subissent une «formation» dans le thymus et les ganglions lymphatiques, chaque clone cellulaire acquérant la capacité de reconnaître un antigène spécifique. Au cours de ce processus, un «apprentissage pathologique» est possible, suivi de la reconnaissance des antigènes de votre corps comme étrangers et de la formation d'une réponse immunitaire. Dans ce cas, l'apoptose est un mécanisme protecteur qui détruit les cellules dangereuses. Dans le même temps, les clones lymphocytaires qui reconnaissent des antigènes qui ne sont pas trouvés au cours de la vie humaine n'ont pas de signification fonctionnelle ni d'apoptose (A.M. Korshunov, I.S. Preobrazhenskaya, 1998).

La mort cellulaire qui se produit constamment joue un rôle important dans le maintien de l'homéostasie cellulaire des tissus et des organes d'un organisme adulte. Il est connu qu'un organisme adulte est dans un état stable pendant une longue période, ce qui s'exprime par le maintien de la constance quantitative de certaines structures cellulaires en remplaçant les cellules mortes par des cellules nouvellement formées. Dans le corps d'animaux multicellulaires, toutes les cellules selon leur capacité à se diviser peuvent être divisées en deux classes: capables de se diviser (remplaçables) et non fissiles (postmitotiques, irremplaçables). Dans l'organisme adulte des mammifères, il y a une mort continue de la division des populations cellulaires dans de nombreux tissus. De plus, l'apoptose est activement impliquée dans la destruction des cellules qui ont subi des mutations; dans une plus large mesure, cela fait référence à une division active des tissus (hématopoïétique, système lymphatique, etc.) (A.M. Korshunov, I.S. Preobrazhenskaya, 1998).

Bien que dans le système nerveux central, la moelle des glandes surrénales, les glandes salivaires, le foie, le pancréas, la peau, les tendons, les muscles, le cartilage, le tissu osseux des animaux supérieurs (en particulier les mammifères), la division mitotique ne se produit pas ou est insignifiante, cela ne signifie pas qu'il n'y a pas de mort cellulaire dans ces organes et tissus de l'organisme formé (M.A. Vorontsova, L.D. Liozner, 1955; S.S. Laguchev, 1963). La mort cellulaire, bien que de petite taille, est en cours. En conséquence, la masse et les fonctions de ces organes dans l'ancien corps diminuent, le nombre de cellules diminue (B. Streller, 1964). Ceci est facilité par des changements dans le fond hormonal, la régulation neurotrophique et d'autres facteurs qui surviennent dans un corps vieillissant (B.F. Vanyushin, G.D. Berdyshev, 1977).

Le génome de n'importe quelle cellule contient des gènes qui répondent à l'action des inducteurs et des inhibiteurs de l'apoptose et, en conséquence, sont des activateurs et des bloqueurs de ce processus (A.M. Korshunov, I.S. Preobrazhenskaya, 1998). Le gène qui stimule la synthèse des protéases intracellulaires et induit donc l'apoptose est p53 (Y. Enokicdo et al., 1996; A. Maccaya, 1996). Les facteurs déclenchant l'apoptose sont une augmentation de l'expression des gènes qui induisent l'apoptose (ou l'inhibition des gènes inhibiteurs) ou une augmentation de l'apport de calcium à l'intérieur de la cellule. La membrane cellulaire reste intacte. Malgré la préservation externe de la membrane mitochondriale, les processus d'oxydoréduction sont perturbés, principalement en raison du blocage d'un complexe mitochondrial (VPSkulachev, 1996). Le résultat des processus décrits ci-dessus est une augmentation de la synthèse des protéases, qui commencent à cliver progressivement les structures intracellulaires. L'action des protéases est basée sur le clivage lent des structures microfilamentaires et microtubulaires sous-membranaires et cytoplasmiques, ainsi que sur la fragmentation de l'ADN. De petites vésicules remplies du contenu du cytoplasme (mitochondries, ribosomes, etc.) entourées d'une bicouche lipidique membranaire sont clivées de la membrane cellulaire. Ce processus est assez lent et diffère de l'action non spécifique des protéases calcium-dépendantes, qui consiste en la destruction totale des structures cellulaires protéiques. En conséquence, la cellule diminue de volume et rétrécit. Les vésicules clivées sont absorbées par les cellules voisines. Le noyau rétrécit aux étapes finales du processus, la chromatine se condense partiellement, ce qui indique l'activité intacte d'un certain nombre de sites d'ADN. L'apoptose se produit dans des conditions normales dans le système nerveux en développement et consiste à réduire la taille de la cellule, la condensation de son cytoplasme et de ses organites, la fragmentation de l'ADN, l'apparition de protubérances et la séquestration du corps cellulaire dans les corps dits apoptotiques. Ces derniers sont rejetés ou soumis à une phagocytose par les cellules épithéliales voisines et les phagocytes mononucléaires sans développement d'une réaction inflammatoire et sans formation de tissu conjonctif, ce qui permet de sauver la structure de l'organe (A.M.Korshunov, I.S.Preobrazhenskaya, 1998). Les leucocytes nucléaires polymorphes ne sont pas impliqués dans la phagocytose - et c'est une autre différence entre l'apoptose et la nécrose. Les corps phagocytés sont rapidement détruits par les enzymes lysosomales, dont l'activité augmente fortement. Les éléments fonctionnels d'une cellule dans un état d'apoptose ne sont pas détruits, mais sont absorbés par d'autres cellules et peuvent être réutilisés. Bax, Bcl-xS, c-fos, c-jun et p75NGFR sont également des gènes - activateurs de l'apoptose dans les maladies du système nerveux (A.Sancar, 1995). L'apoptose dans ce cas est également causée par des protéases intracellulaires activées.

L'apoptose est impliquée dans le maintien de l'état stationnaire des tissus; elle augmente avec l'atrophie due à une diminution des hormones tropiques dans le sang (Structural ..., 1987). Les facteurs suivants stimulent l'apoptose (A.P. Khokhlov, 1996; G.N. Kryzhanovsky, 1997): interféron gamma produit par les lymphocytes T, TNF (facteur de nécrose tumorale) produit par les astrocytes et les macrophages, interleukine-1, produits de désintégration de la sphingomyéline, phosphatases, protéines déphosphorylantes, etc. Le rôle de l'apoptose dans les premiers stades de l'ontogenèse est important. Ainsi, G.N. Kryzhanovsky (1997) estime que la signification biologique de ce phénomène réside également dans le fait que, grâce à lui, une sorte de sélection cellulaire est effectuée au début de l'ontogenèse pour éliminer les neurones anormalement développés et dédifférenciés pour former un système nerveux à part entière, c'est-à-dire . les cellules cibles déterminent dans une large mesure les caractéristiques du neurone qui les innervent.

La mort cellulaire en temps opportun et programmée est importante dans la morphogenèse (A.V. Balakhonov, T.N. Peskova, 1982). Selon A.A. Manina (1964), l'apparition d'une différenciation spécifique dans l'histogenèse des tissus nerveux est l'une des plus vulnérables et s'accompagne d'une mort massive de cellules nerveuses peu différenciées. Mais la signification biologique de la mort programmée est encore mal comprise, bien que ce phénomène, selon A.P.Khokhlov (1996), G.N.Kryzhanovsky (1997), Oppenheim (1985 - cité par: R.K. Danilov , 1996), ne s'applique pas au pathologique. De cette manière, pendant la période prénatale (et partiellement pendant la période postnatale), 3 à 5% des cellules nerveuses présentant des défauts métaboliques sont rejetées (D.Vaux et al., 1994).

L'apoptose se retrouve dans diverses formes de pathologie des systèmes nerveux et autres, et le nombre de ces formes augmente (G.N. Kryzhanovsky, 1997). Les blessures, l'hypoxie, les crises convulsives fréquentes, les maladies neuroinfectieuses et d'autres facteurs peuvent accélérer considérablement la mise en œuvre du programme de mort cellulaire (A.P. Khokhlov, 1996). Une apoptose sévère se produit avec des lésions ischémiques du myocarde et du cerveau, avec l'action du glutamate endogène sur les neurones dans des conditions de freinage altéré, avec l'action de certaines neurotoxines, avec une reperfusion post-ischémique, avec des dommages viraux aux immunocytes et à d'autres cellules. L'apoptose est particulièrement prononcée lors de l'irradiation aux rayons X de l'embryon (G.N. Kryzhanovsky, 1997). Sous l'influence de ces facteurs, le processus de mort des cellules nerveuses (et autres) peut se transformer à grande échelle, puis de grands groupes de cellules peuvent perdre leur viabilité (D.Vaux et al., 1994). Le processus peut être prolongé et dans certains cas durer de nombreuses années (A.P. Khokhlov, 1996). Ceci est illustré par les observations de WFWindle (1971) et REMyers (1979) sur le développement de singes subissant une hypoxie intrapartum. Même après 8 à 10 ans, la disparition progressive des cellules nerveuses dans diverses parties du système nerveux, en particulier dans les couches III et IV du cortex du gyrus post-central, a continué d'être enregistrée chez les animaux de laboratoire.

Parmi les maladies du système nerveux, l'apoptose joue un rôle particulier dans le développement de la dégénérescence cérébrale qui, avec certaines réserves, peut inclure la paralysie cérébrale. Selon A.P.Khokhlova (1996), le processus de mort des cellules nerveuses peut se poursuivre pendant longtemps, formant progressivement un tableau de la paralysie cérébrale.

Les facteurs déclenchants de l'apoptose du système nerveux central ne sont pas bien compris aujourd'hui. L'influence des virus intracellulaires neurotropes persistants est supposée; violation de la lecture des informations génétiques; exposition aux inducteurs d'apoptose. Tous ces facteurs n'ont pas encore reçu de confirmation suffisante.

Une caractéristique commune à toutes les maladies dégénératives du système nerveux central est une diminution de la résistance des cellules nerveuses aux stimulants de l'apoptose - les acides aminés excito, les protéines virales ou les ions calcium. Однако цепь событий, приводящих к апоптозу, имеет существенные различия при разных заболеваниях.

Бoльшая часть исследований по проблемам апоптоза убеждает в том, что гибель клеток в эмбриогенезе (и не только в нервной ткани), вызывается не внешними по отношению к организму причинами, а внутренними (А.В.Балахонов, Т.Н.Пескова, 1982). Р.К.Данилов (1996) полагает, что причиной гибели нейронов является некий периферический фактор, и допускает, что структура гибели нейронов может включать несколько уровней. В частности, нельзя не учитывать явления, которые характерны для нервной трубки вообще. Так, гибель нейронов имеет место и в развитии коры большого мозга, где более вероятной гипотезой, объясняющей ее, является допущение существования временных нейронов, формирующих структуру, напоминающую кору рептилий, что является примером филоэмбриогенезов по А.Н.Северцеву.

Феномен избыточности взаимодействующих элементов и селекции аксонов необходим для поиска мишеней в процессе образования связей. При этом прецизионность связей обеспечивается происходящим во время критических периодов отбором функционально значимых связей из большого числа избыточных (Е.В.Максимова (1990).

Гибель клеток совпадает с периодом завершения миграции, пролиферации и началом тканеспецифической дифференцировки нервных элементов. Последняя, пишет он далее, выражается в виде синтеза специфических белков нейрона, ростом и формированием дендритов и аксонов. Наиболее ранимыми считаются клетки в период синаптогенеза, т.е. установления контактов – и не только с мишенями, но, вероятно, и с другими клетками (Р.К.Данилов, 1996). Об этом свидетельствуют работы, в которых в нейрогенезе показана роль не только эфферентных, но и, – что важно! – афферентных контактов (TJCunningham, 1982). Это лишний раз подчеркивает, что ограничение притока афферентации на раннем и позднем этапах эмбриогенеза (но также и в постнатальном развитии) приводят к гипопластическим и гипотрофическим последствиям в соответствующих отделах головного мозга и к изменениям, захватывающим основную массу нервной ткани (Я.И.Ажипа, 1990).

Запрограммированная гибель наблюдается в развитии как нервной, так и в скелетной мышечной тканей, но в первой гибель значительнее, чем во второй. Клетки предетерминированы к ней не жестким образом, а должны получить сигнал к выполнению программы гибели незадолго до срока ее реализации (GRBrewton, JAMacCabe, 1988). Часть явлений, лежащих в основе гибели нейронов, объясняется существованием гетерохронии в развитии двух тканевых систем, характеризующихся структурно-функциональным единством в дефинитивном состоянии.


Еще в 60-е гг. XX siècle некоторые исследователи высказывали мысль о том, что смерть клетки в процессе старения представляется как целесообразный физиологический акт, а не как результат каких бы то ни было случайных событий. Anderson (1960 – цит. по: Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977) полагал, что в неразмножающихся клетках могут существовать гены-самоубийцы, которые вызывают гибель клеток на определенном этапе развития организма, а данные об изменении генетического аппарата клеток, подверженных генетически обусловленной гибели, получил биолог Weber (1965 – цит. по: Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977).

Согласно концепции JPHrachovec (1966, 1971), клетки освобождают вещества, которые репрессируют биосинтез белка на уровне трансляции. Автор назвал их трансляционными репрессорами и полагал, что эти репрессоры белковой либо полипептидной природы, или же это низкомолекулярные вещества, соединенные с белками или полипептидами. Накапливаясь, они прекращают рост и деление клеток, вызывают их старение и гибель.

В настоящее время уже доказано, что процесс апоптоза находится под генетическим контролем. Генетически обусловленная гибель некоторых клеток вызывается сигналом, который включает внутриклеточный механизм смерти. Сигналы могут действовать или прямо (на гены), или косвенно (на клеточные органоиды, в том числе на лизосомы), но во многих случаях апоптоза действия какого-либо сигнала не выявлено (Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977). В 1988 году D.Vaux et al. (1994) идентифицировали ген, депрессия которого приводит к выработке специфического белка, разрушающего ДНК клетки и запускающего апоптоз.

В клетке существуют гены, которые предупреждают и подавляют осуществление программы смерти с помощью трофических факторов роста, повышающих жизнеспособность нейрона (Г.Н.Крыжановский, 1997). Этот эффект реализуется, вероятно, с помощью снижающей апоптоз протеинкиназы-С и увеличивающей продолжительность жизни клеток тирозинкиназы. Антагонистами гена p53 по действию на апоптоз являются ген Bc12, локализованный на хромосоме 18, а также bcl-XL и гены, кодирующие супероксиддисмутазу типов 1 и 2 (СОД1 и СОД2) (A.Sancar, 1995). Возможными механизмами действия протеина Bc12 являются ингибирование кальцийзависимых внутриклеточных протеаз, а также стабилизация клеточных мембран (H.Hockenbery, 1990). Согласно другим данным (N.Bredesen, 1994), протеин Bc12 инактивирует свободные радикалы, а также перекисное окисление липидов; данной способностью обладают также СОД1 и СОД2.

Запускаемая “суицидными” генами программа смерти клетки реализуется через внутриклеточные белки-танатины, выступающие в роли патотрофогенов; c'est-à-dire апоптоз принципиально отличается от некроза как причинами возникновения, так и механизмами реализации, на основании чего в последние годы и предпринимаются попытки разработки патогенетической терапии и профилактики. Вопрос о терапии этого вида трофической патологии только ставится, поскольку патотрофогены до недавнего времени были неизвестны, и само понятие патотрофогенов только введено. Современные данные о роли транспортной РНК в процессах регуляции синтеза белков и нуклеиновых кислот позволяют думать, что эти соединения играют основную роль в явлениях генетически обусловленной гибели клеток (Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977).

В нормальной неделящейся клетке репрессируются все вырожденные антикодоны, за исключением одного, носителем которого является нормальная для данного органа тРНК, а гибель постмитотических клеток происходит в результате “ошибок” репрессии и дерепрессии “вырожденных” тРНК (BLStrehler, 1966).

При различных патологических процессах гибель нейронов может быть отсрочена и даже предотвращена, если клетки подвергаются действию веществ, блокирующих синтез белка и РНК, т.е. в условиях, когда угнетаются образования каких-то патологических белков-убийц (killer proteins). Эффективное протективное и лечебное действие в случаях гибели нейронов по типу апоптоза оказывают НТФ (нейротрофические факторы), эффекты которых реализуются через модуляцию генетического аппарата. Кроме этого, некоторые НТФ могут оказывать влияние и на дегенеративные процессы, развертывающиеся по другой, отличной от апоптоза, программе (Г.Н.Крыжановский, 1997).

Имеется много типов генетически обусловленной гибели клеток (С.С.Лагучев, 1963). Не исключено, считают Б.Ф.Ванюшин и Г.Д.Бердышев (1977), что каждый тип характеризуется своим, строго специфичным механизмом гибели. В то же время могут существовать некоторые общие механизмы или блоки механизмов, по крайней мере, на определенных этапах смерти клетки. Ясно одно, продолжают авторы: “этиология и патогенез” генетически обусловленной гибели клеток так же разнообразны, как разнообразны, например, механизмы мутаций. Повреждения могут захватывать не только пути белкового обмена, но и углеводного, жирового и т.д.

Таким образом, апоптоз является результатом действия отдельной функциональной системы, включающей в себя гены-индукторы апоптоза (гены “клеточной смерти”), с реализацией через цитотоксические сигналы, цитотоксические рецепторы при сохранности специфических клеточных протеаз. При этом реализуется следующий механизм умирания клетки (А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998): 1 поступление индукторного сигнала; 2 активация определенных генов (в первую очередь p53) и синтез специфических протеаз; 3 разрушение цитоскелета; 4 формирование и отпочковывание везикул, окруженных мембраной; 5 фрагментация ДНК, затем сморщивание ядра; 6 поглощение везикул и остатков клетки соседними клетками и тканевыми макрофагами без развития воспаления и соединительнотканного замещения.

На сегодняшний день выявлен ряд веществ, способных активировать или замедлять развитие апоптоза. Индукция апоптоза может осуществляться при воздействии как внешних, так и внутренних факторов, приводящих к возрастанию входа кальция внутрь клетки, а также к повышению экспрессии или развитию мутации генов-активаторов апоптоза.

Как основные индукторы апоптоза нейрона, в настоящее время рассматриваются такие типовые патологические процессы, как эксайтотоксичность и окислительный стресс (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1998; А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998).

Особое значение придается возможностям использования в целях терапии ингибирования или активации этого вида смерти клеток. Предотвратить апоптоз, указывает А.П.Хохлов (1996), современная медицина, несмотря на обширный арсенал лекарственных средств, еще не в состоянии. Автор считает, что проводить терапию апоптоза целесообразно по трем направлениям: 1 подавлять процесс апоптоза; 2 проводить коррекцию нарушенных обменных процессов (патогенетическая терапия); 3 устранять факторы, стимулирующие апоптоз (профилактика); фармакология апоптоза делает только первые шаги.

Следует сказать, что накопленный в этой области уникальный клинический и научный опыт А.П.Хохлова намного опережает научный поиск многих ученых. А.П.Хохлов, борясь с нередко огульной и некомпетентной критикой, с огромным трудом пробивает дорогу своему лечебному методу. Вспоминается знаменитое высказывание Макса Планка: “Новые научные идеи входят в жизнь не благодаря триумфу победителей над оппонентами, не благодаря возможности видеть старые вещи по-новому, а благодаря Дарвиновскому отбору и естественному вымиранию поколения ученых, сопротивляющихся новым идеям. Новое юное поколение приходящих ученых получает эти идеи с молоком матери”. Хочется надеяться, что недоброжелательная критика в адрес “слишком поспешившего вырваться вперед коллеги” не приведет к мораторию на новое лечение, и сработает правило, что в науке остаются имена оптимистов и первопроходцев, а не всезнающих и осторожных скептиков. В каждом поколении врачей находится, по образному выражению В.С.Репина и Г.Т.Сухих (1998), “горстка отважных первопроходцев”, которые с риском для собственной карьеры превращают новые идеи в клиническую реальность. Лечебная тактика должна быть более гибкой и прагматичной, чем абстрактная гиппократовская формула “не навреди”.

Большинство из теоретически возможных способов предотвращения апоптоза, считают Е.И.Гусев, В.И.Скворцова и др. (1997), относятся к методам будущего – генной терапии (транскрипции регулирующих молекул, использованию блокирующих апоптоз генов), а также торможению синтеза и активности расщепляющих ДНК ферментов. Современные представления о механизмах гибели нейронов позволяют разрабатывать абсолютно новые терапевтические направления (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1998): 1 антиэксайтотоксические препараты (антагонист NMDA-рецепторов – рилузол); 2 антиоксиданты; 3 новые блокаторы Ca2+-каналов; 4 нейротрофические факторы; 5 антиапоптотическая терапия; 6 генная инженерия. В частности, использование НТ (нейротрофических факторов) является обоснованным по ряду причин (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1998): 1 различные НТ тормозят развитие апоптоза и способствуют выживанию нейронов in vitro; 2 НТ обладают антиоксидантной активностью; 3 НТ стимулируют образование Ca2+-депонирующих белков.

Показано (A.Tapia, 1992), что такой препарат, как флупиртин, в эксперименте снижает уровень апоптоза нейрональной культуры. Препарат является неопиатным центрально действующим анальгетиком с миорелаксирующими свойствами. Анальгетический эффект обусловлен стимуляцией ГАМК-рецепторов и антагонизмом с NMDA-рецепторами. Снижение уровня апоптоза при этом может быть связано с блокадой NMDA-рецепторов и препятствием проникновению кальция внутрь клетки. Показано, что флупиртин не только воздействует на уровне рецепторов, но и повышает экспрессии гена Bc12, ингибирующего апоптоз, и стимулирует синтез глутатиона, который является универсальным внутриклеточным антиоксидантом.

С учетом роли свободных радикалов в развитии апоптоза ведутся активные поиски веществ, способных препятствовать их токсическому воздействию на клетку. К сожалению, несмотря на хороший эффект этих препаратов в культуре клеток, их применение в клинике пока не оправдало ожиданий.

Препаратами, оказывающими косвенное угнетающее действие на апоптоз, являются также ингибиторы моноаминоксидазы типа B и агонисты дофаминовых рецепторов. Особенностью этих препаратов является то, что они предположительно не включаются в механизмы окислительного стресса и, возможно, оказывают нейропротективное действие при ряде церебральных дегенераций. L-депренил (селегилин, юмекс), блокатор моноаминоксидазы типа B, увеличивает выживаемость клетки культура стриатума при превентивном применении. R.Wu с соавт. (1996) показали, что селегилин сам обладает способностью связывать гидроксильные радикалы и таким образом предотвращает развитие окислительного стресса или ослабляет его выраженность. Помимо этого, в экспериментах (WGTatton, 1996) селегиллин повышал экспрессию матричной РНК ФРН и BDNF. Несмотря на противоречивые мнения о биохимическом субстрате протективного действия селегилина, важно, что прием данного лекарственного препарата, вероятно, замедляет прогрессирование БП (болезни Паркинсона) и снижает дозу L-ДОФА.

Фармакологическое действие агонистов дофаминовых рецепторов основано на стимуляции только постсинаптических стриарных рецепторов. Как и селегилин, агонисты дофаминовых рецепторов не повышают степень перекисного окисления липидов и, возможно, вызывают нейротрофический эффект (D.Bravi et al., 1996; T.Fukuda et al., 1996); механизм этого процесса в настоящее время до конца не выяснен.

Важным фактором, препятствующим развитию как апоптоза, так и некротических изменений, является усиление нейротрофического обеспечения мозга. В ряде экспериментальных работ (Г.Н.Крыжановский, В.К.Луценко, 1995; MDLinnik et al., 1993 и др.) обнаружено, что в механизмах гибели нейронов значительное место занимают не только абсолютное увеличение количества нейротоксических веществ, но и дефицит нейротрофических влияний. Нейротрофины в зрелых нейронах вызывают спраутинг и арборизацию отростков, активацию генов, блокирующих программу клеточной смерти, нормализуют внутриклеточный гомеостаз Са2+. В связи с этим, перспективным направлением нейропротективной терапии может быть раннее назначение препаратов с выраженным трофическим действием (Е.И.Гусев, В.И.Скворцова и др., 1997; AMDavies, 1988).

Многие структурные изменения ткани мозга при различной патологии возникают в процессе пре- и раннего постнатального развития под воздействием различных факторов. Определенный вклад в развитие соответствующих отклонений вносят нарушения системы нейротрофинов, в частности, фактора роста нервов (ФРН). ФРН представляет собой нейропептид, не только обусловливающий выживание зрелых нейронов центральной и периферической нервной системы, но и контролирующий направленный рост и ветвление нервных окончаний и установление межнейрональных контактов в процессе эмбрионального и раннего постнатального развития (R.Levi-Montalchini, 1987; S.Rabizadeh et al., 1993). Нейротрофические факторы играют существенную роль в индукции или торможении апоптоза (И.В.Дамулин, В.И.Скворцова, 1997; А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998). Так, ФРН тормозит апоптоз при нейродегенеративных заболеваниях (M.Deshmukh et al., 1996). S.Katoh с соавт. (1996) указывают на то, что при воздействии ФРН на культуру клеток крысиной феохромоцитомы PC12 возрастают экспрессия гена BC12, являющегося ингибитором апоптоза, степень и скорость дифференциации олигодендроглиальных клеток и одновременно уменьшается конденсация хроматина в PC12-клетках. Это свидетельствует о том, что ФРН реализует свое действие как непосредственно, так и через генетические механизмы индукции апоптоза. Сходное действие на апоптоз оказывают также мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor – BDNF) и инсулинозависимый фактор роста (A.deLuca et al., 1996; JWMcDonald et al., 1996). В противоположность этому, такие цитокины, как человеческие интерфероны гамма и альфа, а также фактор некроза опухоли альфа (ФНО альфа), предположительно оказывают стимулирующее апоптоз действие (JRLazutka, 1996).

Перспективными являются эксперименты с использованием ФРН как ингибиторов апоптоза. На ряде нейрональных клеточных культур показано, что введение ФРН перед индукторами апоптоза, совместно с ними или сразу после них препятствует развитию дегенеративных изменений в клетке (M.Deshmukh et al., 1996). В других экспериментах установлено, что в нейронах, не получавших ФРН, начинали развиваться апоптозные явления (S.Katoh et al., 1996). Осуществлены первые попытки клинического использования ФРН, но из-за выраженных побочных эффектов их применение невозможно (HPHammes et al., 1995).

Уже сейчас раскрытие некоторых механизмов апоптоза позволило в эксперименте разработать пути предотвращения программированной смерти нейронов: активацию антиапоптозных генов, блокаду ферментов, расщепляющих ДНК ядра, применение трофических факторов и факторов роста (K.Matsushita, 1996; I.Johansson, 1996; P.Schubert, 1996 – цит. по: И.В.Дамулин, В.И.Скворцова, 1997). Перспективным является так называемый метод “вирусного вектора”. В ДНК вируса с инактивированными патогенными свойствами и сохранной белковой капсулой, что обусловливает его способность проникать в определенные клетки, встраиваются гены-ингибиторы апоптоза. При проникновении в клетку вирус начинает размножаться, вследствие чего начинают функционировать и гены-ингибиторы апоптоза (А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998).

Но, с другой стороны, указывает Г.Н.Крыжановский (1997), нельзя исключить, что именно нарушение апоптоза закладывает патологию нервной системы взрослого организма вследствие наличия в ней в свое время неэлиминированных неполноценных нейронов, нейронов с измененной функцией, образующих аномальные связи либо оказывающихся предрасположенными к патологическим процессам. Поэтому перед тем, как разрабатывать и внедрять терапию апоптоза, необходимо экспериментально выяснить, обратимо или необратимо повреждается клетка при включении программы этого своеобразного “цитосуицида”.

По мнению А.М.Коршунова и И.С.Преображенской (1998), изучение и расшифровка механизмов апоптоза являются одним из актуальных направлений современной медицинской науки. Наряду с исследованием патогенетических и морфологических особенностей, можно ожидать прогресс в непосредственном поиске веществ, воздействующих тем или иным образом на гены-регуляторы апоптоза. Врачам и особенно неврологам важно знать патофизиологические особенности апоптоза при различных дегенеративных заболеваниях и иметь представления о различных путях терапии. Последнее особенно актуально, поскольку некоторые лекарственные средства могут угнетать или усиливать апоптоз и тем самым усиливать или замедлять прогрессирование болезни.

В антенатальном онтогенезе и раннем постнатальном развитии индуктором апоптоза, наряду с другими факторами, может являться ограничение притока афферентации, являющейся источником трофических стимулов как для развивающийся, так и уже зрелой ЦНС. Это также подтверждается имеющимися фактами значения сенсорного притока как организатора процессов созревания нервной системы, ее морфогенеза и трофического обеспечения (Я.И.Ажипа, 1990), дефицит которого приводит к невозможности образования временных связей и вызывает деструктивные изменения в нервных клетках (которые на уровне ЦНС, вероятно, можно охарактеризовать как прогрессирующую деафферентационную энцефалопатию. – И.С.). Таким образом, непрерывный приток информации является главным условием существования и развития нервной системы (Г.И.Косицкий, 1977). По мнению Т.Н.Осипенко (1996), для формирования человеческих функций, кроме биологических предпосылок врожденных особенностей и уровня зрелости нервной системы, необходим своевременный поток информации от внешних объектов и рецепторов собственного организма в виде импульсов, идущих в ЦНС по восходящим афферентным путям. Эта система афферентации играет важную роль в становлении двигательных, психоречевых, эмоционально-волевых функций в процессе предметной деятельности и общения ребенка с окружающим миром.

Импульсация, поступающая в нейрон, из какого бы источника она ни исходила, для нейрона является афферентной стимуляцией, выключение которой приводит к деафферентации нейрона и представляет собой, по существу, денервационный синдром (Г.Н.Крыжановский, 1997). В клинике под деафферентацией подразумевают синдромы, возникающие при выпадении афферентной стимуляции с периферии. К ним относятся нарушение чувствительности и деафферентационные нарушения локомоции. (Это позволяет расценивать прогрессирующую энцефалопатию, закономерно имеющуюся при ДЦП, как признак сохраняющегося влияния патогенетического (этиологического?) фактора в виде персистирующей деафферентации. – И.С.). Г.И.Косицкий (1977) считает, что выявляемое морфологами отмирание нервных клеток с возрастом представляет собой атрофию от бездействия, т.к. любая структура в организме, выключенная из функции, обречена на дегенерацию, и в наибольшей степени это можно отнести именно к нейронам центральной нервной системы. В условиях обыденной жизни часть из них не функционирует в полной мере. Именно они обречены на дегенеративное перерождение. Предупредить его может лишь интенсивная функция (Г.И.Косицкий, В.М.Смирнов, 1970).
<< Précédente Suivant >>
= Passer au contenu du manuel =

Апоптоз при ДЦП и другой патологии мозга

  1. Роль реанимационных мероприятий в росте количества больных ДЦП и другой неврологической патологией. Некоторые вопросы патогенеза постреанимационных расстройств
    Увеличение числа больных ДЦП в последнее время связывают с возросшими возможностями реанимации, возвращающей к жизни детей с внутриутробными и родовыми поражениями мозга такой тяжести, которая ранее считалась несовместимой с жизнью (И.И.Мирзоева, 1987). У новорожденных в постреанимационном периоде возникают явления нарастающего отека мозга, сопровождающиеся судорогами, приступами вторичной
  2. ДЦП как аутоиммунное воспаление. Патология ИКС (иммуно-компетентной системы) при ДЦП
    О возможности формирования воспалительного процесса аутоиммунной природы в мозге детей, впоследствии страдающих ДЦП, пишут многие авторы (К.А.Семенова, 1968, 1972, 1984, 1994, 1996; Н.И.Попова, 1974, 1978; В.Д.Левченкова, 1983; Г.Г.Шанько, Е.С.Бондаренко, 1990 и др.). Как экспериментально, так и в клинике ДЦП была показана корреляция между особенностями поражения ЦНС и характером изменений
  3. Молекулярные основы апоптоза. Пусковые сигналы: индукторы и ингибиторы апоптоза. Эффекторы апоптоза. Роль апоптоза в развитии иммунопатологии
    В организме здорового человека клеточный гомеостаз определяется балансом между гибелью и пролиферацией клеток. Апоптоз - программированная клеточная гибель, энергетически зависимый, генетически контролируемый процесс, который запускается специфическими сигналами и избавляет организм от ослабленных, ненужных или повреждённых клеток. Ежедневно, примерно около 5% клеток организма подвергаются
  4. Патология желез и внутренних органов при ДЦП
    Известно, что нарушения деятельности желез внутренней секреции и патология минерального обмена играют в патологии мозга не меньшую роль, чем при заболеваниях других органов. Многие авторы считают несомненным участие щитовидной железы в развитии патологических процессов в стрио-паллидарной системе. Известно, что паллидум уже в нормальном мозгу содержит много солевых отложений. Avec
  5. Нейромедиаторные нарушения и двигательная патология при ДЦП и сходных заболеваниях
    Нейромедиаторные нарушения и двигательная патология при ДЦП и сходных
  6. Патология периферической нервной системы и мышечной ткани при ДЦП
    Периферическая нервная система. В периферических нервах обнаруживаются различной степени изменения миелиновых структур и осевых цилиндров. Нервные стволы утолщаются, нервные окончания фрагментируются. Выявляются недостаточная и неравномерная импрегнация нервных волокон, реже – гиперимпрегнация с явлениями распада миелина, вакуолизация волокон, варикоз, участки бледной окраски. При изучении
  7. Патология других нейротрансмиттерных систем и биохимических факторов при двигательных нарушениях, биохимические маркеры гипоксически-ишемического повреждения мозга
    А.А.Соловьева (1994) провела исследование мет- и лейэнкефалинов у 36 детей с ДЦП в форме спастической диплегии средней и тяжелой степени поражения (соответственно 16 и 20 больных) в возрасте 7-15 лет. Показано, что в крови больных ДЦП, сгруппированных по степени тяжести двигательного дефекта, повышается уровень как мет-, так и лейэнкефалина. При тяжелой степени заболевания содержание
  8. Гистопатология при ДЦП
    По мнению В.В.Амунц (1997), изучение индивидуальной вариабельности морфологических параметров цитоархитектоники корковых полей большого мозга и глубинных структур необходимо, прежде всего, при топической диагностике патологического процесса и оперативных вмешательствах, когда требуется точное знание разброса показателей их размеров и строения у разных людей. В XIX-XX вв. микроскопические
  9. Патоморфологические изменения при ДЦП
    Патоморфологические изменения в нервной системе разнообразны. У 30% детей имеются аномалии развития мозга – микрогирия, пахигирия, гетеротопии, недоразвитие полушарий и др. Дистрофические изменения мозговой ткани, являющиеся следствием глубоких циркуляторных расстройств, проявляются диффузным или очаговым глиозом, кистозной дегенерацией, атрофией коры больших полушарий, порэнцефалией,
  10. Патологическая анатомия и клинико-патоморфологические сопоставления при ДЦП
    Существуют различные точки зрения на клинико-патоморфологические соотношения при ДЦП. При рассмотрении патологоанатомических данных, писал М.О.Гуревич (1937), следует иметь в виду, что так как в большинстве случаев дети не умирают в острой стадии от инициального процесса, то обычно патологоанатом имеет дело с residua давно протекших процессов, которые имеют вид рубцов, кист, порэнцефалий,
  11. ИНДУКЦИЯ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ И АПОПТОЗА В КЛЕТОЧНЫХ ЛИНИЯХ МЕЛАНОМ ПРИ КОМБИНИРОВАНИИ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ (АЛЬНОРИН) С ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
    Бигвава Х.А., Славина Е.Г., Черткова А.И., Заботина Т.Н., Борунова А.А., Кадагидзе З.Г. РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, г.Москва Задача исследования: Изучить взаимодействие in vitro отечественного рекомбинантного препарата фактора некроза опухоли альфа — альнорина (Ал) с противоопухолевыми препаратами, применяемыми для лечения злокачественной меланомы, в индукции цитотоксического действия и
  12. Духовно-психосоматическая депривация детей с ДЦП как причина развития госпитализма и институционализма. Ятрогенный или “нажитый” ДЦП
    Важнейшей этиологической и патогенетической проблемой является госпитализм – эта, если вспомнить высказывание известного психиатра W.Auch (1963), “медицина вращающихся дверей”. Имеется в виду появление большой группы часто регоспитализирующихся больных. Проблема эта есть и в ДЦПологии. Анализ статистики повторных стационирований необходим для решения самых разных вопросов. Но наиболее точными
  13. Симпатические катехоламины и патология мозга
    Следует остановиться на роли симпатических катехоламинов в развитии мозговой патологии. Представляется, что дисфункция катехоламинергических систем ЦНС (и связанные с ней медиаторные дисфункции других нейротрансмиттерных систем мозга) может быть вызвана (объяснена) венозной церебральной патологией – затруднением венозного оттока из полости черепа и/или другими вариантами венозной дисфункции.
  14. патоморфологические находки и сопоставления данных КТ и МРТ при ДЦП в разные сроки заболевания
    Еще Павлов говорил о том, что наука движется толчками, в зависимости от успехов, делаемых методикой. Внедрение современных методов прижизненной нейровизуализации необычайно расширило границы наших представлений о морфологических изменениях в мозгу при ДЦП и способствовало тем самым совершенствованию методов ранней диагностики и лечения (Н.И.Иваницкая, 1993 и др.). В современной
  15. Некоторые нейрофизиологические механизмы развития двигательных нарушений при ДЦП
    Некоторые нейрофизиологические механизмы развития двигательных нарушений при
  16. PATHOLOGIE DES CELLULES SANGUINES ET DE LA MOELLE OSSEUSE
    Эта глава посвящена заболеваниям, вызывающим изменения в системе эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, а также нарушения воспроизводства элементов крови в костном мозге. Несмотря на то что лимфоциты тоже относятся к группе лейкоцитов крови, болезни лимфоцитарной системы, за исключением лимфоцитарных лейкозов (лимфолейкозов), целесообразно рассмотреть отдельно, это и сделано в главе 13. Такое
Portail médical "MedguideBook" © 2014-2019
info@medicine-guidebook.com