Патологическая анатомия / Педиатрия / Патологическая физиология / Оториноларингология / Организация системы здравоохранения / Онкология / Неврология и нейрохирургия / Наследственные, генные болезни / Кожные и венерические болезни / История медицины / Инфекционные заболевания / Иммунология и аллергология / Гематология / Валеология / Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь / Гигиена и санэпидконтроль / Кардиология / Ветеринария / Вирусология / Внутренние болезни / Акушерство и гинекология Parasitologie médicale / Anatomie pathologique / Pédiatrie / Physiologie pathologique / Oto - rhino - laryngologie / Organisation du système de santé / Oncologie / Neurologie et neurochirurgie / Héréditaire, Maladies de la peau et maladies sexuellement transmissibles / Histoire de la médecine / Maladies infectieuses / Immunologie et Allergologie / Hématologie / Infection Anesthésiologie et réanimation, premiers secours / Hygiène et contrôles sanitaires / Cardiologie / Vétérinaire / Virologie / Maladies internes / Obstétrique et gynécologie
Accueil
À propos du projet
Nouvelles de la médecine
Aux auteurs
Livres sous licence de médecine
<< à venir Suivant >>

Apoptose dans la paralysie cérébrale et d'autres pathologies cérébrales

L'apoptose (apoptose (apo-séparation + ptose - chute grecque), a pour but de traiter les problèmes théoriques et pratiques de la neurologie en général et du DCPP en particulier, du mécanisme de la mort programmée ou physiologique des neurones, qui diffère de la nécrose.

À ce jour, 3 types de mort cellulaire sont connus: la nécrose, l'apoptose et la différenciation finale (R.Paus et al., 1995). L'apoptose est une autodestruction active (et non une dystrophie, comme avant la nécrose) de cellules sans réaction inflammatoire caractéristique de la nécrose. La différenciation finale semble être une forme d'apoptose (A.Tapia, 1992).

Les mécanismes les plus étudiés de la mort nécrotique des cellules cérébrales. Des études expérimentales menées sur des modèles d'ischémie cérébrale focale aiguë chez l'animal (AMBuchan et al., 1993; DWChoi, 1992; MAFisher, 1991) ont montré que les moyens les plus efficaces de prévenir la nécrose sont l'inhibition de la libération de glutamate dans l'espace extracellulaire, l'utilisation d'antagonistes du récepteur du glutamate. activation de la neurotransmission inhibitrice (GABA et glycine), utilisation de modulateurs de l'échange d'oxyde nitrique (NO).

Apoptose - un phénomène universel se produit non seulement dans les neurones, mais également dans diverses cellules somatiques (GNN.Kryzhanovsky, 1997). La mort cellulaire déterminée génétiquement se trouve dans tout organisme multicellulaire. On le trouve dans les plantes, parmi de nombreux invertébrés et vertébrés, et joue un rôle important à différents stades de l'ontogenèse. L'étude de ce processus est une tâche urgente de la biologie et de la médecine modernes, auxquelles de plus en plus de chercheurs viennent chaque année (S.S. Laguchev, 1963; GD Berdyshev, 1968; A.V. Balakhonov, T.N. Peskova ... 1982, 1987; R. K. Danilov, 1996; A. P. Hohlov, 1996; G. N. Kryzhanovsky, 1997; A. M. Korshunov, I. S. Preobrazhenskaya, 1998, RALockshin, 1975; JFRKerr et al., 1979; A.Wyllie et al., 1980; GRBrewton, JAMacCabe, 1988; D.Vaux et al., 1994 et de nombreux autres.).

On sait que dans un organisme multicellulaire normal, des millions de cellules meurent chaque jour. La mort cellulaire est causée soit par des causes aléatoires (dommages causés par des agents physiques ou chimiques) en ce qui concerne le programme de développement individuel d'un organisme normal, soit par suite de l'action prédéterminée de facteurs génétiques. Le premier type de mort cellulaire peut être qualifié de mort accidentelle, le second, l'apoptose génétiquement déterminée. Dans un corps normal, il est souvent difficile de distinguer une mort cellulaire déterminée génétiquement d'une mort accidentelle. La mort accidentelle affecte les cellules d'un individu sans aucun choix, au hasard. Une certaine cellule peut mourir ou non à ce stade de développement de l'organisme. La mort d'origine génétique affecte nécessairement la cellule à ce stade de l'ontogenèse normale et chez tous les individus de cette espèce. Ainsi, ce dernier type de mort cellulaire est caractérisé par une certaine localisation spatiale des cellules mourantes, par un confinement strict à ce stade de l'ontogenèse d'un organisme normal, par un mécanisme de mort spécifique toujours identique pour la cellule en question (B.F. Vanyushin, GD.Berdyshev, 1977). Par conséquent, la signification biologique de l'apoptose est l'élimination progressive et lente des cellules «inutiles» en termes fonctionnels au moment présent (A.M. Korshunov, I.S. Transfiguration, 1998).

I. I. Technikov, A. O. Kovalevsky, Van Riess et d'autres chercheurs (cités dans: B.F. Vanyushin, G.D. Berdyshev, 1977) ont décrit et soumis à une étude microscopique approfondie le phénomène de la mort cellulaire, de la destruction de tissus entiers et organes dans le développement normal de larves d'insectes et d'amphibiens, d'embryons de vertébrés, etc. Cependant, le premier à s'intéresser au rôle important de ces changements régressifs dans le développement individuel normal d'organismes, a rassemblé et classé des exemples de ceux-ci, comme il les appelait processus bioréductifs, était MSMilman. En 1900, il consacra le livre «Ueber die Ursache des Alters» à la description de ces processus de bioréduction et, au cours des années suivantes, à plusieurs ouvrages (M.S. Milman, 1922, 1926 - cité par B.F. Vanyushin, G.D. Berdyshev, 1977). La régularité avec laquelle la mort cellulaire se produit dans un organisme normal a incité MSMilman à distinguer une section particulière de la pathologie - la biopathologie, dont il a principalement étudié la tâche dans l'étude de tous les phénomènes régressifs se produisant dans un organisme normal. Il a distingué trois types de processus de bioréduction: 1 atrophie de la matière plastique - modification de la forme des tissus sans modification évidente de leurs fonctions; 2 atrophie histogénétique, accompagnée de modifications de la fonction; 3 «Atrophie nécrosante», caractérisant le vieillissement cellulaire: tout type de dégénérescence, y compris la mort cellulaire. Il existe de nombreuses transitions entre ces formes d'atrophie: les formes histogénétique et dégénérative sont généralement associées à des modifications plastiques, et avec une atrophie plastique, des modifications dégénératives peuvent être observées. MSMilman décrit en détail la morphologie de la mort cellulaire au cours de processus de bioréduction. Le scientifique estime que la principale raison de l’apparition de tels processus est la violation de l’approvisionnement en nourriture et en oxygène du corps central, éloigné de la périphérie du tissu de cellules ou de parties de cellules et de tissus, en état de famine. Cette famine est due à la croissance des cellules, des tissus et des organismes, ce qui augmente leur taille et aggrave les conditions d'approvisionnement en oxygène et en nutriments. Il considère également la mort cellulaire massive dans divers organes et tissus humains au cours des phénomènes de vieillissement et de bioréduction.

En 1922, la faculté de médecine de l'université de Heidelberg créa un prix spécial pour le développement du thème «La mort cellulaire au cours du processus de la vie». Ce prix a été attribué à Ernst Max pour son travail intitulé "La mort cellulaire lors du développement normal des vertébrés" (E.Max, 1926). L'auteur a découvert et étudié la mort cellulaire dans des embryons de nombreuses classes de vertébrés, y compris l'homme. La mort cellulaire a été constamment observée dans un locus particulier du tissu de la couche germinale à un stade strictement défini du développement de l'embryon. La mort cellulaire sélectionnée, qui a été observée chez tous les embryons étudiés de toutes les classes de vertébrés, et la mort cellulaire, caractéristique des seuls embryons d'une classe connue. Le travail décrit en détail les changements morphologiques du noyau des cellules mourantes et du cytoplasme, aborde certains des mécanismes de la mort cellulaire. Pour qu'une cellule meure, il n'est pas nécessaire que des facteurs externes agissent. Dans la plupart des cas, les cellules meurent des causes de la cellule elle-même. Cependant, l'auteur signale certains facteurs externes responsables de la mort des cellules (famine, pression des tissus environnants). Il souligne que la mort cellulaire dans un embryon normal est nécessaire au processus de développement normal.

La mort cellulaire déterminée génétiquement est un événement s'étendant dans le temps. Il a le début, le milieu et la fin du processus. Il fait la distinction entre les périodes de dommages réversibles, l'agonie (les dommages sont irréversibles, certaines fonctions cellulaires sont préservées), la mort elle-même et la nécrose. Les changements morphologiques de la cellule en train de mourir sont déterminés par le type de cellule, le stade de la mort, ses causes et mécanismes spécifiques (B.F. Vanyushin, G.D. Berdyshev, 1977).

L'apoptose joue un rôle particulièrement important dans l'embryogenèse, lorsqu'il est important d'éliminer progressivement les cellules qui ont rempli leur fonction et qu'une phagocytose active accompagnant le développement d'une réaction inflammatoire peut perturber la maturation du fœtus. (A.M. Korshunov, I.S. Transfiguration, 1998). Glucksmann (1951 - cité dans: B. F. Vanyushin, G. D. Berdyshev, 1977) a présenté un aperçu des processus de mort cellulaire dans les embryons en développement de vertébrés. Il a montré que la dégénérescence cellulaire est importante non seulement lors de la régression des structures de transition de l'embryon, mais également lors des migrations, invaginations, saillies, séparations de parties de l'embryon, lors de la fermeture et de l'ouverture des tubes, lors de la formation de cavités. L'auteur a conclu que la mort cellulaire déterminée génétiquement est une partie importante de la morphogenèse d'organismes multicellulaires.

L'apoptose est activement impliquée dans le développement d'un système morphofonctionnel du corps. Cela peut être très clairement démontré par l'exemple de la maturation du système immunitaire. Au stade initial, toutes les cellules immunocompétentes subissent un «entraînement» dans le thymus et les ganglions lymphatiques, chaque clone cellulaire acquérant la capacité de reconnaître un antigène spécifique. Au cours de ce processus, un «apprentissage pathologique» est possible avec la reconnaissance ultérieure des antigènes de votre corps comme étrangers et la formation d'une réponse immunitaire à leur égard. Dans ce cas, l'apoptose est un mécanisme de protection qui détruit les cellules devenues dangereuses. Dans le même temps, les clones lymphocytaires qui reconnaissent des antigènes que l’on ne trouve pas au cours de la vie n’ont pas de signification fonctionnelle ni d’apoptose (A.M. Korshunov, I.S. Preobrazhenskaya, 1998).

La mort cellulaire constante joue un rôle important dans le maintien de l'homéostasie cellulaire des tissus et des organes de l'organisme adulte. On sait qu'un organisme adulte est dans un état stable pendant une longue période, ce qui se traduit par le maintien de la constance quantitative de certaines structures cellulaires en remplaçant les cellules mortes par des cellules nouvellement formées. Dans le corps des animaux multicellulaires, toutes les cellules peuvent être divisées en deux classes en fonction de leur capacité à se diviser: capables de se diviser (remplaçables) et de ne pas se diviser (postmitotiques, irremplaçables). Dans l'organisme adulte des mammifères, il y a une mort continue des populations de cellules en division dans de nombreux tissus. En outre, l'apoptose est activement impliquée dans la destruction des cellules mutées. dans une plus grande mesure, il s'agit de tissus en division active (système hématopoïétique, lymphatique, etc.) (A.M. Korshunov, I.S. Preobrazhenskaya, 1998).

Bien que dans le système nerveux central, la moelle épinière des glandes surrénales, des glandes salivaires, du foie, du pancréas, de la peau, des tendons, des muscles, du cartilage, du tissu osseux des animaux supérieurs (en particulier les mammifères), la division mitotique n’est pas ou n’atteint pas à un degré insignifiant, cela ne signifie pas qu'il n'y ait pas de mort cellulaire dans ces organes et tissus de l'organisme formé (M.A. Vorontsova, L. D. Liozner, 1955; S.S. Laguchev, 1963). La mort cellulaire, même à petite échelle, est continue. En conséquence, la masse et les fonctions de ces organes dans l'organisme ancien diminuent, le nombre de cellules diminue (B. Streller, 1964). Ceci est facilité par les changements de fond hormonal, la régulation neurotrophique et d'autres facteurs qui surviennent dans un organisme vieillissant (B.F. Vanyushin, G.D. Berdyshev, 1977).

Dans le génome de n'importe quelle cellule, il existe des gènes qui réagissent à l'action d'inducteurs et d'inhibiteurs de l'apoptose et, par conséquent, sont des activateurs et des bloqueurs de ce processus (AM Korshunov, I. S. Preobrazhenskaya, 1998). Le génome qui stimule la synthèse des protéases intracellulaires et, par conséquent, induit l'apoptose est la p53 (Y. Enokicdo et al., 1996; A. Maccaya, 1996). Les facteurs initiant l'apoptose sont une augmentation de l'expression des gènes - inducteurs de l'apoptose (ou inhibition des gènes d'inhibiteur) ou une augmentation de l'apport de calcium dans la cellule. La membrane cellulaire reste intacte. Malgré la préservation externe de la membrane mitochondriale, les processus d'oxydo-réduction sont perturbés, principalement en raison du blocage d'un complexe mitochondrial (VPSkulachev, 1996). Le résultat de ces processus est une augmentation de la synthèse des protéases, qui commencent à décomposer progressivement les structures intracellulaires. L'action des protéases repose sur le clivage lent des microfilaments et des structures microtubulaires et sous-membranaires sous-membranaires et cytoplasmiques, ainsi que sur la fragmentation de l'ADN. Les petites vésicules sont clivées de la membrane cellulaire, remplies du contenu du cytoplasme (mitochondries, ribosomes, etc.), entourées d'une bicouche lipidique membranaire. Ce processus est assez lent et diffère de l'action non spécifique des protéases dépendantes du calcium, qui consiste en la destruction totale des structures des cellules protéiques. La cellule, respectivement, diminue en volume et se contracte. Les vésicules détachées sont absorbées par les cellules adjacentes. Le noyau se contracte aux dernières étapes du processus, la chromatine est partiellement condensée, ce qui indique l'activité préservée d'un certain nombre de segments d'ADN. L'apoptose se produit dans des conditions normales du système nerveux en développement et consiste à réduire la taille de la cellule, à condenser son cytoplasme et ses organelles, à la fragmentation de l'ADN, à l'apparition de protrusions et à la séquestration de la cellule du corps sur les corps apoptotiques. Ces derniers sont rejetés ou subissent une phagocytose par des cellules épithéliales adjacentes et des phagocytes mononucléés sans développer de réaction inflammatoire ni de formation de tissu conjonctif, ce qui permet de préserver la structure de l'organe (A.M. Korshunov, I.S. Preobrazhenskaya, 1998). La phagocytose ne concerne pas les leucocytes polynucléaires - c’est une autre différence entre l’apoptose et la nécrose. Les corps phagocytés sont rapidement détruits par les enzymes lysosomales, dont l'activité augmente considérablement. Les éléments fonctionnels d'une cellule en état d'apoptose ne sont pas détruits, mais sont absorbés par d'autres cellules et peuvent être utilisés ultérieurement. Bax, Bcl-xS, c-fos, c-jun et p75NGFR sont également des gènes qui activent l'apoptose dans les maladies du système nerveux (A. Sancar, 1995). L'apoptose dans ce cas est également causée par des protéases intracellulaires activées.

L'apoptose est impliquée dans le maintien de l'état d'équilibre des tissus, elle est renforcée par une atrophie due à une diminution du taux sanguin d'hormones tropicales (Structural ..., 1987). Les facteurs suivants stimulent l'apoptose (A.P. Khokhlov, 1996; G.N. Kryzhanovsky, 1997): interféron gamma produit par les lymphocytes T, TNF (facteur de nécrose tumorale) produit par les astrocytes et les macrophages, produits de désintégration de l'interleukine-1 et du sphingomyéline, phosphatase, protéines déphosphorylantes, etc. Le rôle de l'apoptose est important dans les premiers stades de l'ontogenèse. Ainsi, G.N. Kryzhanovsky (1997) estime que la signification biologique de ce phénomène réside également dans le fait que, grâce à lui, dans l’ontogénie précoce, une sorte de sélection cellulaire est effectuée pour éliminer les neurones anormalement développés et dédifférenciés afin de former un système nerveux à part entière, c.-à-d. . les cellules cibles déterminent en grande partie les caractéristiques du neurone qui les innerve.

La mort cellulaire opportune et programmée est importante dans la morphogenèse (A.V. Balakhonov, T.N.Peskova, 1982). Selon A. A. Manina (1964), l'apparition d'une différenciation spécifique dans l'histogenèse du tissu nerveux fait partie des plus vulnérables et s'accompagne de la mort massive de cellules nerveuses peu différenciées. Mais la signification biologique de la mort programmée reste encore mal comprise, bien que ce phénomène, comme AP Khokhlov (1996), GN Kryzhanovsky (1997), Oppenheim (1985) - cité selon RK Danilov , 1996), n'appartient pas au pathologique. Ainsi, 3 à 5% des cellules nerveuses présentant des anomalies métaboliques sont rejetées au cours de la période prénatale (et en partie à la période postnatale) (D.Vaux et al., 1994).

L'apoptose est présente dans diverses formes de la pathologie du système nerveux et d'autres systèmes, et le nombre de telles formes augmente (G.N. Kryzhanovsky, 1997). Les blessures, l'hypoxie, les convulsions fréquentes, les maladies neuro-infectieuses et d'autres facteurs peuvent considérablement accélérer la mise en œuvre d'un programme de mort cellulaire (A.P. Khokhlov, 1996). Une apoptose prononcée survient lors de lésions ischémiques du myocarde et du cerveau, avec l'action du glutamate endogène sur les neurones dans des conditions de violation de leur inhibition, sous l'action de certaines neurotoxines, avec des reperfusions post-ischémiques, avec des lésions virales d'immunocytes et d'autres cellules. L'apoptose est particulièrement prononcée lors de l'irradiation aux rayons X de l'embryon (G.N. Kryzhanovsky, 1997). Sous l'influence de ces facteurs, le processus de mort neuronale (et d'autres cellules) peut devenir important, puis de grands groupes de cellules peuvent perdre leur viabilité (D.Vaux et al., 1994). Le processus peut être prolongé et, dans certains cas, durer de nombreuses années (A.P. Khokhlov, 1996). Ceci est illustré par les résultats des observations de WFWindle (1971) et de REMyers (1979) sur le développement de singes ayant subi une hypoxie intranatale. Même après 8 à 10 ans, la disparition progressive des cellules nerveuses dans diverses parties du système nerveux a continué d'être enregistrée chez les animaux de laboratoire, en particulier dans les troisième et quatrième couches du cortex du gyrus post-central.

Parmi les maladies du système nerveux, l'apoptose joue un rôle particulier dans le développement des dégénérescences cérébrales, auxquelles on peut également attribuer, avec certaines réserves, la paralysie cérébrale. Selon A.P. Khokhlov (1996), le processus de mort des cellules nerveuses pourrait se poursuivre pendant longtemps, formant progressivement une image de paralysie cérébrale.

Les facteurs déclencheurs de l'apoptose du SNC aujourd'hui ne sont pas bien compris. Les effets de virus neurotrophiques, persistants au niveau intracellulaire sont présumés; violation de la lecture d'informations génétiques; exposition à des inducteurs d'apoptose. Tous ces facteurs n'ont pas encore reçu de confirmation suffisante.

Toutes les maladies dégénératives du système nerveux central ont en commun une diminution de la résistance des cellules nerveuses aux stimulants de l'apoptose - acides excaitoaminés, protéines virales ou ions calcium. Cependant, la chaîne d'événements conduisant à l'apoptose présente des différences significatives selon les maladies.

La plupart des recherches sur les problèmes d'apoptose nous convainquent que la mort cellulaire dans l'embryogenèse (et pas seulement dans le tissu nerveux) n'est pas causée par des causes externes mais par des causes internes (A.V. Balakhonov, T.Peskova, 1982). . Р.К.Данилов (1996) полагает, что причиной гибели нейронов является некий периферический фактор, и допускает, что структура гибели нейронов может включать несколько уровней. В частности, нельзя не учитывать явления, которые характерны для нервной трубки вообще. Так, гибель нейронов имеет место и в развитии коры большого мозга, где более вероятной гипотезой, объясняющей ее, является допущение существования временных нейронов, формирующих структуру, напоминающую кору рептилий, что является примером филоэмбриогенезов по А.Н.Северцеву.

Феномен избыточности взаимодействующих элементов и селекции аксонов необходим для поиска мишеней в процессе образования связей. При этом прецизионность связей обеспечивается происходящим во время критических периодов отбором функционально значимых связей из большого числа избыточных (Е.В.Максимова (1990).

Гибель клеток совпадает с периодом завершения миграции, пролиферации и началом тканеспецифической дифференцировки нервных элементов. Последняя, пишет он далее, выражается в виде синтеза специфических белков нейрона, ростом и формированием дендритов и аксонов. Наиболее ранимыми считаются клетки в период синаптогенеза, т.е. установления контактов – и не только с мишенями, но, вероятно, и с другими клетками (Р.К.Данилов, 1996). Об этом свидетельствуют работы, в которых в нейрогенезе показана роль не только эфферентных, но и, – что важно! – афферентных контактов (TJCunningham, 1982). Это лишний раз подчеркивает, что ограничение притока афферентации на раннем и позднем этапах эмбриогенеза (но также и в постнатальном развитии) приводят к гипопластическим и гипотрофическим последствиям в соответствующих отделах головного мозга и к изменениям, захватывающим основную массу нервной ткани (Я.И.Ажипа, 1990).

Запрограммированная гибель наблюдается в развитии как нервной, так и в скелетной мышечной тканей, но в первой гибель значительнее, чем во второй. Клетки предетерминированы к ней не жестким образом, а должны получить сигнал к выполнению программы гибели незадолго до срока ее реализации (GRBrewton, JAMacCabe, 1988). Часть явлений, лежащих в основе гибели нейронов, объясняется существованием гетерохронии в развитии двух тканевых систем, характеризующихся структурно-функциональным единством в дефинитивном состоянии.


Еще в 60-е гг. XX в. некоторые исследователи высказывали мысль о том, что смерть клетки в процессе старения представляется как целесообразный физиологический акт, а не как результат каких бы то ни было случайных событий. Anderson (1960 – цит. по: Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977) полагал, что в неразмножающихся клетках могут существовать гены-самоубийцы, которые вызывают гибель клеток на определенном этапе развития организма, а данные об изменении генетического аппарата клеток, подверженных генетически обусловленной гибели, получил биолог Weber (1965 – цит. по: Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977).

Согласно концепции JPHrachovec (1966, 1971), клетки освобождают вещества, которые репрессируют биосинтез белка на уровне трансляции. Автор назвал их трансляционными репрессорами и полагал, что эти репрессоры белковой либо полипептидной природы, или же это низкомолекулярные вещества, соединенные с белками или полипептидами. Накапливаясь, они прекращают рост и деление клеток, вызывают их старение и гибель.

В настоящее время уже доказано, что процесс апоптоза находится под генетическим контролем. Генетически обусловленная гибель некоторых клеток вызывается сигналом, который включает внутриклеточный механизм смерти. Сигналы могут действовать или прямо (на гены), или косвенно (на клеточные органоиды, в том числе на лизосомы), но во многих случаях апоптоза действия какого-либо сигнала не выявлено (Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977). В 1988 году D.Vaux et al. (1994) идентифицировали ген, депрессия которого приводит к выработке специфического белка, разрушающего ДНК клетки и запускающего апоптоз.

В клетке существуют гены, которые предупреждают и подавляют осуществление программы смерти с помощью трофических факторов роста, повышающих жизнеспособность нейрона (Г.Н.Крыжановский, 1997). Этот эффект реализуется, вероятно, с помощью снижающей апоптоз протеинкиназы-С и увеличивающей продолжительность жизни клеток тирозинкиназы. Антагонистами гена p53 по действию на апоптоз являются ген Bc12, локализованный на хромосоме 18, а также bcl-XL и гены, кодирующие супероксиддисмутазу типов 1 и 2 (СОД1 и СОД2) (A.Sancar, 1995). Возможными механизмами действия протеина Bc12 являются ингибирование кальцийзависимых внутриклеточных протеаз, а также стабилизация клеточных мембран (H.Hockenbery, 1990). Согласно другим данным (N.Bredesen, 1994), протеин Bc12 инактивирует свободные радикалы, а также перекисное окисление липидов; данной способностью обладают также СОД1 и СОД2.

Запускаемая “суицидными” генами программа смерти клетки реализуется через внутриклеточные белки-танатины, выступающие в роли патотрофогенов; т.е. апоптоз принципиально отличается от некроза как причинами возникновения, так и механизмами реализации, на основании чего в последние годы и предпринимаются попытки разработки патогенетической терапии и профилактики. Вопрос о терапии этого вида трофической патологии только ставится, поскольку патотрофогены до недавнего времени были неизвестны, и само понятие патотрофогенов только введено. Современные данные о роли транспортной РНК в процессах регуляции синтеза белков и нуклеиновых кислот позволяют думать, что эти соединения играют основную роль в явлениях генетически обусловленной гибели клеток (Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977).

В нормальной неделящейся клетке репрессируются все вырожденные антикодоны, за исключением одного, носителем которого является нормальная для данного органа тРНК, а гибель постмитотических клеток происходит в результате “ошибок” репрессии и дерепрессии “вырожденных” тРНК (BLStrehler, 1966).

При различных патологических процессах гибель нейронов может быть отсрочена и даже предотвращена, если клетки подвергаются действию веществ, блокирующих синтез белка и РНК, т.е. в условиях, когда угнетаются образования каких-то патологических белков-убийц (killer proteins). Эффективное протективное и лечебное действие в случаях гибели нейронов по типу апоптоза оказывают НТФ (нейротрофические факторы), эффекты которых реализуются через модуляцию генетического аппарата. Кроме этого, некоторые НТФ могут оказывать влияние и на дегенеративные процессы, развертывающиеся по другой, отличной от апоптоза, программе (Г.Н.Крыжановский, 1997).

Имеется много типов генетически обусловленной гибели клеток (С.С.Лагучев, 1963). Не исключено, считают Б.Ф.Ванюшин и Г.Д.Бердышев (1977), что каждый тип характеризуется своим, строго специфичным механизмом гибели. В то же время могут существовать некоторые общие механизмы или блоки механизмов, по крайней мере, на определенных этапах смерти клетки. Ясно одно, продолжают авторы: “этиология и патогенез” генетически обусловленной гибели клеток так же разнообразны, как разнообразны, например, механизмы мутаций. Повреждения могут захватывать не только пути белкового обмена, но и углеводного, жирового и т.д.

Таким образом, апоптоз является результатом действия отдельной функциональной системы, включающей в себя гены-индукторы апоптоза (гены “клеточной смерти”), с реализацией через цитотоксические сигналы, цитотоксические рецепторы при сохранности специфических клеточных протеаз. При этом реализуется следующий механизм умирания клетки (А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998): 1 поступление индукторного сигнала; 2 активация определенных генов (в первую очередь p53) и синтез специфических протеаз; 3 разрушение цитоскелета; 4 формирование и отпочковывание везикул, окруженных мембраной; 5 фрагментация ДНК, затем сморщивание ядра; 6 поглощение везикул и остатков клетки соседними клетками и тканевыми макрофагами без развития воспаления и соединительнотканного замещения.

На сегодняшний день выявлен ряд веществ, способных активировать или замедлять развитие апоптоза. Индукция апоптоза может осуществляться при воздействии как внешних, так и внутренних факторов, приводящих к возрастанию входа кальция внутрь клетки, а также к повышению экспрессии или развитию мутации генов-активаторов апоптоза.

Как основные индукторы апоптоза нейрона, в настоящее время рассматриваются такие типовые патологические процессы, как эксайтотоксичность и окислительный стресс (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1998; А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998).

Особое значение придается возможностям использования в целях терапии ингибирования или активации этого вида смерти клеток. Предотвратить апоптоз, указывает А.П.Хохлов (1996), современная медицина, несмотря на обширный арсенал лекарственных средств, еще не в состоянии. Автор считает, что проводить терапию апоптоза целесообразно по трем направлениям: 1 подавлять процесс апоптоза; 2 проводить коррекцию нарушенных обменных процессов (патогенетическая терапия); 3 устранять факторы, стимулирующие апоптоз (профилактика); фармакология апоптоза делает только первые шаги.

Следует сказать, что накопленный в этой области уникальный клинический и научный опыт А.П.Хохлова намного опережает научный поиск многих ученых. А.П.Хохлов, борясь с нередко огульной и некомпетентной критикой, с огромным трудом пробивает дорогу своему лечебному методу. Вспоминается знаменитое высказывание Макса Планка: “Новые научные идеи входят в жизнь не благодаря триумфу победителей над оппонентами, не благодаря возможности видеть старые вещи по-новому, а благодаря Дарвиновскому отбору и естественному вымиранию поколения ученых, сопротивляющихся новым идеям. Новое юное поколение приходящих ученых получает эти идеи с молоком матери”. Хочется надеяться, что недоброжелательная критика в адрес “слишком поспешившего вырваться вперед коллеги” не приведет к мораторию на новое лечение, и сработает правило, что в науке остаются имена оптимистов и первопроходцев, а не всезнающих и осторожных скептиков. В каждом поколении врачей находится, по образному выражению В.С.Репина и Г.Т.Сухих (1998), “горстка отважных первопроходцев”, которые с риском для собственной карьеры превращают новые идеи в клиническую реальность. Лечебная тактика должна быть более гибкой и прагматичной, чем абстрактная гиппократовская формула “не навреди”.

Большинство из теоретически возможных способов предотвращения апоптоза, считают Е.И.Гусев, В.И.Скворцова и др. (1997), относятся к методам будущего – генной терапии (транскрипции регулирующих молекул, использованию блокирующих апоптоз генов), а также торможению синтеза и активности расщепляющих ДНК ферментов. Современные представления о механизмах гибели нейронов позволяют разрабатывать абсолютно новые терапевтические направления (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1998): 1 антиэксайтотоксические препараты (антагонист NMDA-рецепторов – рилузол); 2 антиоксиданты; 3 новые блокаторы Ca2+-каналов; 4 нейротрофические факторы; 5 антиапоптотическая терапия; 6 генная инженерия. В частности, использование НТ (нейротрофических факторов) является обоснованным по ряду причин (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1998): 1 различные НТ тормозят развитие апоптоза и способствуют выживанию нейронов in vitro; 2 НТ обладают антиоксидантной активностью; 3 НТ стимулируют образование Ca2+-депонирующих белков.

Показано (A.Tapia, 1992), что такой препарат, как флупиртин, в эксперименте снижает уровень апоптоза нейрональной культуры. Препарат является неопиатным центрально действующим анальгетиком с миорелаксирующими свойствами. Анальгетический эффект обусловлен стимуляцией ГАМК-рецепторов и антагонизмом с NMDA-рецепторами. Снижение уровня апоптоза при этом может быть связано с блокадой NMDA-рецепторов и препятствием проникновению кальция внутрь клетки. Показано, что флупиртин не только воздействует на уровне рецепторов, но и повышает экспрессии гена Bc12, ингибирующего апоптоз, и стимулирует синтез глутатиона, который является универсальным внутриклеточным антиоксидантом.

С учетом роли свободных радикалов в развитии апоптоза ведутся активные поиски веществ, способных препятствовать их токсическому воздействию на клетку. К сожалению, несмотря на хороший эффект этих препаратов в культуре клеток, их применение в клинике пока не оправдало ожиданий.

Препаратами, оказывающими косвенное угнетающее действие на апоптоз, являются также ингибиторы моноаминоксидазы типа B и агонисты дофаминовых рецепторов. Особенностью этих препаратов является то, что они предположительно не включаются в механизмы окислительного стресса и, возможно, оказывают нейропротективное действие при ряде церебральных дегенераций. L-депренил (селегилин, юмекс), блокатор моноаминоксидазы типа B, увеличивает выживаемость клетки культура стриатума при превентивном применении. R.Wu с соавт. (1996) показали, что селегилин сам обладает способностью связывать гидроксильные радикалы и таким образом предотвращает развитие окислительного стресса или ослабляет его выраженность. Помимо этого, в экспериментах (WGTatton, 1996) селегиллин повышал экспрессию матричной РНК ФРН и BDNF. Несмотря на противоречивые мнения о биохимическом субстрате протективного действия селегилина, важно, что прием данного лекарственного препарата, вероятно, замедляет прогрессирование БП (болезни Паркинсона) и снижает дозу L-ДОФА.

Фармакологическое действие агонистов дофаминовых рецепторов основано на стимуляции только постсинаптических стриарных рецепторов. Как и селегилин, агонисты дофаминовых рецепторов не повышают степень перекисного окисления липидов и, возможно, вызывают нейротрофический эффект (D.Bravi et al., 1996; T.Fukuda et al., 1996); механизм этого процесса в настоящее время до конца не выяснен.

Важным фактором, препятствующим развитию как апоптоза, так и некротических изменений, является усиление нейротрофического обеспечения мозга. В ряде экспериментальных работ (Г.Н.Крыжановский, В.К.Луценко, 1995; MDLinnik et al., 1993 и др.) обнаружено, что в механизмах гибели нейронов значительное место занимают не только абсолютное увеличение количества нейротоксических веществ, но и дефицит нейротрофических влияний. Нейротрофины в зрелых нейронах вызывают спраутинг и арборизацию отростков, активацию генов, блокирующих программу клеточной смерти, нормализуют внутриклеточный гомеостаз Са2+. В связи с этим, перспективным направлением нейропротективной терапии может быть раннее назначение препаратов с выраженным трофическим действием (Е.И.Гусев, В.И.Скворцова и др., 1997; AMDavies, 1988).

Многие структурные изменения ткани мозга при различной патологии возникают в процессе пре- и раннего постнатального развития под воздействием различных факторов. Определенный вклад в развитие соответствующих отклонений вносят нарушения системы нейротрофинов, в частности, фактора роста нервов (ФРН). ФРН представляет собой нейропептид, не только обусловливающий выживание зрелых нейронов центральной и периферической нервной системы, но и контролирующий направленный рост и ветвление нервных окончаний и установление межнейрональных контактов в процессе эмбрионального и раннего постнатального развития (R.Levi-Montalchini, 1987; S.Rabizadeh et al., 1993). Нейротрофические факторы играют существенную роль в индукции или торможении апоптоза (И.В.Дамулин, В.И.Скворцова, 1997; А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998). Так, ФРН тормозит апоптоз при нейродегенеративных заболеваниях (M.Deshmukh et al., 1996). S.Katoh с соавт. (1996) указывают на то, что при воздействии ФРН на культуру клеток крысиной феохромоцитомы PC12 возрастают экспрессия гена BC12, являющегося ингибитором апоптоза, степень и скорость дифференциации олигодендроглиальных клеток и одновременно уменьшается конденсация хроматина в PC12-клетках. Это свидетельствует о том, что ФРН реализует свое действие как непосредственно, так и через генетические механизмы индукции апоптоза. Сходное действие на апоптоз оказывают также мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor – BDNF) и инсулинозависимый фактор роста (A.deLuca et al., 1996; JWMcDonald et al., 1996). В противоположность этому, такие цитокины, как человеческие интерфероны гамма и альфа, а также фактор некроза опухоли альфа (ФНО альфа), предположительно оказывают стимулирующее апоптоз действие (JRLazutka, 1996).

Перспективными являются эксперименты с использованием ФРН как ингибиторов апоптоза. На ряде нейрональных клеточных культур показано, что введение ФРН перед индукторами апоптоза, совместно с ними или сразу после них препятствует развитию дегенеративных изменений в клетке (M.Deshmukh et al., 1996). В других экспериментах установлено, что в нейронах, не получавших ФРН, начинали развиваться апоптозные явления (S.Katoh et al., 1996). Осуществлены первые попытки клинического использования ФРН, но из-за выраженных побочных эффектов их применение невозможно (HPHammes et al., 1995).

Уже сейчас раскрытие некоторых механизмов апоптоза позволило в эксперименте разработать пути предотвращения программированной смерти нейронов: активацию антиапоптозных генов, блокаду ферментов, расщепляющих ДНК ядра, применение трофических факторов и факторов роста (K.Matsushita, 1996; I.Johansson, 1996; P.Schubert, 1996 – цит. по: И.В.Дамулин, В.И.Скворцова, 1997). Перспективным является так называемый метод “вирусного вектора”. В ДНК вируса с инактивированными патогенными свойствами и сохранной белковой капсулой, что обусловливает его способность проникать в определенные клетки, встраиваются гены-ингибиторы апоптоза. При проникновении в клетку вирус начинает размножаться, вследствие чего начинают функционировать и гены-ингибиторы апоптоза (А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998).

Но, с другой стороны, указывает Г.Н.Крыжановский (1997), нельзя исключить, что именно нарушение апоптоза закладывает патологию нервной системы взрослого организма вследствие наличия в ней в свое время неэлиминированных неполноценных нейронов, нейронов с измененной функцией, образующих аномальные связи либо оказывающихся предрасположенными к патологическим процессам. Поэтому перед тем, как разрабатывать и внедрять терапию апоптоза, необходимо экспериментально выяснить, обратимо или необратимо повреждается клетка при включении программы этого своеобразного “цитосуицида”.

По мнению А.М.Коршунова и И.С.Преображенской (1998), изучение и расшифровка механизмов апоптоза являются одним из актуальных направлений современной медицинской науки. Наряду с исследованием патогенетических и морфологических особенностей, можно ожидать прогресс в непосредственном поиске веществ, воздействующих тем или иным образом на гены-регуляторы апоптоза. Врачам и особенно неврологам важно знать патофизиологические особенности апоптоза при различных дегенеративных заболеваниях и иметь представления о различных путях терапии. Последнее особенно актуально, поскольку некоторые лекарственные средства могут угнетать или усиливать апоптоз и тем самым усиливать или замедлять прогрессирование болезни.

В антенатальном онтогенезе и раннем постнатальном развитии индуктором апоптоза, наряду с другими факторами, может являться ограничение притока афферентации, являющейся источником трофических стимулов как для развивающийся, так и уже зрелой ЦНС. Это также подтверждается имеющимися фактами значения сенсорного притока как организатора процессов созревания нервной системы, ее морфогенеза и трофического обеспечения (Я.И.Ажипа, 1990), дефицит которого приводит к невозможности образования временных связей и вызывает деструктивные изменения в нервных клетках (которые на уровне ЦНС, вероятно, можно охарактеризовать как прогрессирующую деафферентационную энцефалопатию. – И.С.). Таким образом, непрерывный приток информации является главным условием существования и развития нервной системы (Г.И.Косицкий, 1977). По мнению Т.Н.Осипенко (1996), для формирования человеческих функций, кроме биологических предпосылок врожденных особенностей и уровня зрелости нервной системы, необходим своевременный поток информации от внешних объектов и рецепторов собственного организма в виде импульсов, идущих в ЦНС по восходящим афферентным путям. Эта система афферентации играет важную роль в становлении двигательных, психоречевых, эмоционально-волевых функций в процессе предметной деятельности и общения ребенка с окружающим миром.

Импульсация, поступающая в нейрон, из какого бы источника она ни исходила, для нейрона является афферентной стимуляцией, выключение которой приводит к деафферентации нейрона и представляет собой, по существу, денервационный синдром (Г.Н.Крыжановский, 1997). В клинике под деафферентацией подразумевают синдромы, возникающие при выпадении афферентной стимуляции с периферии. К ним относятся нарушение чувствительности и деафферентационные нарушения локомоции. (Это позволяет расценивать прогрессирующую энцефалопатию, закономерно имеющуюся при ДЦП, как признак сохраняющегося влияния патогенетического (этиологического?) фактора в виде персистирующей деафферентации. – И.С.). Г.И.Косицкий (1977) считает, что выявляемое морфологами отмирание нервных клеток с возрастом представляет собой атрофию от бездействия, т.к. любая структура в организме, выключенная из функции, обречена на дегенерацию, и в наибольшей степени это можно отнести именно к нейронам центральной нервной системы. В условиях обыденной жизни часть из них не функционирует в полной мере. Именно они обречены на дегенеративное перерождение. Предупредить его может лишь интенсивная функция (Г.И.Косицкий, В.М.Смирнов, 1970).
<< à venir Suivant >>
= Aller au contenu du tutoriel =

Апоптоз при ДЦП и другой патологии мозга

  1. Роль реанимационных мероприятий в росте количества больных ДЦП и другой неврологической патологией. Некоторые вопросы патогенеза постреанимационных расстройств
    Увеличение числа больных ДЦП в последнее время связывают с возросшими возможностями реанимации, возвращающей к жизни детей с внутриутробными и родовыми поражениями мозга такой тяжести, которая ранее считалась несовместимой с жизнью (И.И.Мирзоева, 1987). У новорожденных в постреанимационном периоде возникают явления нарастающего отека мозга, сопровождающиеся судорогами, приступами вторичной
  2. Paralysie cérébrale comme une inflammation auto-immune. Патология ИКС (иммуно-компетентной системы) при ДЦП
    О возможности формирования воспалительного процесса аутоиммунной природы в мозге детей, впоследствии страдающих ДЦП, пишут многие авторы (К.А.Семенова, 1968, 1972, 1984, 1994, 1996; Н.И.Попова, 1974, 1978; В.Д.Левченкова, 1983; Г.Г.Шанько, Е.С.Бондаренко, 1990 и др.). A la fois expérimentalement et dans la clinique de la paralysie cérébrale, une corrélation a été montrée entre les caractéristiques de la lésion du SNC et la nature des modifications.
  3. Молекулярные основы апоптоза. Пусковые сигналы: индукторы и ингибиторы апоптоза. Эффекторы апоптоза. Роль апоптоза в развитии иммунопатологии
    В организме здорового человека клеточный гомеостаз определяется балансом между гибелью и пролиферацией клеток. Апоптоз - программированная клеточная гибель, энергетически зависимый, генетически контролируемый процесс, который запускается специфическими сигналами и избавляет организм от ослабленных, ненужных или повреждённых клеток. Ежедневно, примерно около 5% клеток организма подвергаются
  4. Патология желез и внутренних органов при ДЦП
    Известно, что нарушения деятельности желез внутренней секреции и патология минерального обмена играют в патологии мозга не меньшую роль, чем при заболеваниях других органов. De nombreux auteurs considèrent sans aucun doute la participation de la thyroïde au développement de processus pathologiques dans le système stri-pallidar. On sait que le pallidum déjà présent dans le cerveau normal contient beaucoup de dépôts de sel. Avec
  5. Troubles des neurotransmetteurs et pathologie motrice dans l'infirmité motrice cérébrale et dans des maladies similaires
    Troubles neurotransmetteurs et pathologie motrice chez les personnes atteintes de paralysie cérébrale et similaires
  6. Pathologie du système nerveux périphérique et du tissu musculaire dans l'infirmité motrice cérébrale
    Système nerveux périphérique. Dans les nerfs périphériques, on observe des modifications variables de la structure de la myéline et des cylindres axiaux. Les troncs nerveux s'épaississent, les terminaisons nerveuses sont fragmentées. Выявляются недостаточная и неравномерная импрегнация нервных волокон, реже – гиперимпрегнация с явлениями распада миелина, вакуолизация волокон, варикоз, участки бледной окраски. При изучении
  7. Патология других нейротрансмиттерных систем и биохимических факторов при двигательных нарушениях, биохимические маркеры гипоксически-ишемического повреждения мозга
    А.А.Соловьева (1994) провела исследование мет- и лейэнкефалинов у 36 детей с ДЦП в форме спастической диплегии средней и тяжелой степени поражения (соответственно 16 и 20 больных) в возрасте 7-15 лет. Показано, что в крови больных ДЦП, сгруппированных по степени тяжести двигательного дефекта, повышается уровень как мет-, так и лейэнкефалина. При тяжелой степени заболевания содержание
  8. Histopathologie de la paralysie cérébrale
    По мнению В.В.Амунц (1997), изучение индивидуальной вариабельности морфологических параметров цитоархитектоники корковых полей большого мозга и глубинных структур необходимо, прежде всего, при топической диагностике патологического процесса и оперативных вмешательствах, когда требуется точное знание разброса показателей их размеров и строения у разных людей. Aux XIX-XX siècles. microscopique
  9. Патоморфологические изменения при ДЦП
    Les changements pathologiques dans le système nerveux sont divers. Développement cérébral anormal chez 30% des enfants - microgyrie, pachyhyrie, hétérotopies, sous-développement des hémisphères, etc. Changements dystrophiques du tissu cérébral résultant de troubles circulatoires profonds, se manifestant par une gliose diffuse ou focale, une dégénérescence kystique, une dégénérescence cystique, une atrophie de l'hémisphère cérébral
  10. Патологическая анатомия и клинико-патоморфологические сопоставления при ДЦП
    Il existe différents points de vue sur les corrélations cliniques et pathologiques de la paralysie cérébrale. MO Gurevich (1937) a écrit en examinant les données anatomo-pathologiques que, dans la plupart des cas, les enfants ne meurent pas du processus initial au stade aigu, le pathologiste traite généralement des résidus de processus de longue durée qui ressemblent cicatrices, kystes, parencéphalie,
  11. Induction de la cytotoxicité et de l'apoptose dans les lignées cellulaires de mélanomes lors de la combinaison du facteur de nécrose tumorale (alnorine) avec des préparations antitumorales
    Бигвава Х.А., Славина Е.Г., Черткова А.И., Заботина Т.Н., Борунова А.А., Кадагидзе З.Г. РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, г.Москва Задача исследования: Изучить взаимодействие in vitro отечественного рекомбинантного препарата фактора некроза опухоли альфа — альнорина (Ал) с противоопухолевыми препаратами, применяемыми для лечения злокачественной меланомы, в индукции цитотоксического действия и
  12. La privation psychosomatique spirituelle des enfants atteints de paralysie cérébrale en tant que raison du développement de l'hospitalisme et de l'institutionnalisme. Paralysie cérébrale iatrogène ou «acquise»
    L’hospitalalisme est le problème étiologique et pathogénique le plus important, rappelons-le de la déclaration du célèbre psychiatre W.Auch (1963) intitulée «La médecine des portes tournantes». Cela fait référence à l'émergence d'un groupe important de patients souvent ré-hospitalisés. Ce problème est dans DCPP. L'analyse des statistiques des traitements répétés en hospitalisation est nécessaire pour résoudre divers problèmes. Mais le plus précis
  13. Симпатические катехоламины и патология мозга
    Следует остановиться на роли симпатических катехоламинов в развитии мозговой патологии. Представляется, что дисфункция катехоламинергических систем ЦНС (и связанные с ней медиаторные дисфункции других нейротрансмиттерных систем мозга) может быть вызвана (объяснена) венозной церебральной патологией – затруднением венозного оттока из полости черепа и/или другими вариантами венозной дисфункции.
  14. résultats pathologiques et comparaisons des données de scanner et d'IRM pour la paralysie cérébrale à différents moments de la maladie
    Même Pavlov a déclaré que la science évoluait par à-coups, en fonction du succès de la technique. L’introduction de méthodes modernes de neuroimagerie intravitale a exceptionnellement élargi les limites de notre compréhension des changements morphologiques du cerveau par la paralysie cérébrale et a ainsi amélioré les méthodes de diagnostic et de traitement précoces (N.I. Ivanitskaya, 1993, etc.). В современной
  15. Quelques mécanismes neurophysiologiques de développement des troubles moteurs dans la paralysie cérébrale
    Certains mécanismes neurophysiologiques de développement des troubles moteurs chez
  16. ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОК КРОВИ И КОСТНОГО МОЗГА
    Эта глава посвящена заболеваниям, вызывающим изменения в системе эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, а также нарушения воспроизводства элементов крови в костном мозге. Bien que les lymphocytes appartiennent également au groupe des leucocytes sanguins, maladies du système lymphocytaire, à l’exception de la leucémie lymphocytaire (leucémie lymphocytaire), il est conseillé de les examiner séparément, voir le chapitre 13.
Portail médical "MedguideBook" © 2014-2016
info@medicine-guidebook.com