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La participation des cellules de la moelle osseuse hématopoïétique au processus de métastase: nouvelles cibles pour le diagnostic des métastases des cellules cancéreuses et leur destruction

Les raisons pour lesquelles les cellules cancéreuses peuvent quitter le foyer du cancer et migrer vers d'autres parties du corps ne sont pas entièrement comprises. De nombreuses vies peuvent être sauvées s'il est possible d'arrêter ce processus.

Jusqu'à présent, on croyait que le site de la métastase était déterminé par l'organe ou les organes entraînés par le flux de sang dans la ou les cellules cancéreuses se concentrant dans le foyer principal du cancer. De là, en raison de la division dans le tissu d'un organe,

La micrométastase est un nodule provenant des descendants d’une cellule cancéreuse d’une taille de 1 à 2 mm.

La taille du nodule provenant de cellules cancéreuses atteignant 1 à 2 mm de diamètre dans le tissu de l'organe peut constituer non seulement une micrométastase, mais également le foyer principal du cancer dans le tissu.

Dès une taille de 2 mm de ce foyer principal de cancer ou de micrométastase, les cellules cancéreuses peuvent être séparées de celles-ci et transférées de la même manière dans d'autres organes et se déposer dans leurs tissus, formant ainsi de nouveaux foyers de métastases.

À ce jour, un certain nombre de gènes et de leurs produits ont été découverts - des protéines dans les cellules cancéreuses qui provoquent la formation de métastases dans le corps.

Maintenant, il s'est avéré que la formation de métastases à partir de cellules cancéreuses n'est "pas du tout chaotique, mais un processus complètement contrôlé." Elle est contrôlée par une cellule cancéreuse: elle prépare elle-même le chemin des métastases et régule sa formation dans les tissus d'un organe ou de plusieurs organes.

Prof. D. Liden (David Liden, 2005) et son équipe de l’Université Cornell (États-Unis), ainsi que d’autres chercheurs, ont identifié des causes moléculaires inconnues du processus de métastase à partir de cellules cancéreuses et l’ont signalé dans le journal Nature à la fin de 2005. nous présentons certaines données d'un court article d'un groupe de scientifiques - RN Kaplan, RDRiba, S. Zacharoulis et al. (2005) et al.

La migration cellulaire dans le corps est provoquée par des signaux biochimiques, c.-à-d. molécules de signalisation. Dans la culture de cellules cancéreuses, il a été trouvé que ces cellules expriment et sécrètent un certain nombre de ces molécules: VEGF-1 - facteur rotationnel endothélial vasculaire de type 1, IGF-1 - facteur de croissance analogue à l'insuline 1, CXCR4 - récepteur du facteur SDF-1 (facteur dérivé du stromal), VLA-4 et al.

Les métastases sont formées à partir d'une cellule cancéreuse en raison de sa multiplication. Avant cela, elle doit trouver sa place dans le tissu et s'y «intégrer». Mais comme les scientifiques l'ont découvert, cette cellule cancéreuse nécessite l'aide de la moelle osseuse.

Même avant que les cellules cancéreuses ne soient séparées du foyer principal du cancer, des «niches» spéciales leur sont préparées «à différents points» de l'organisme - des cellules cancéreuses apparaissent ensuite dans celles-ci. Ces niches sont formées par des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse.

L'apparition de métastases avec la sécrétion de molécules sig-VEGF-1 par une cellule cancéreuse. Ils pénètrent dans la moelle osseuse et entrent en contact avec les cellules hématopoïétiques, car il existe un récepteur de la molécule signal, VEGFR-1, sur leur membrane.

A l'état normal, ces cellules ne se divisent pas pendant longtemps, c'est-à-dire "Dormir." Mais après avoir reçu un signal biochimique, les cellules hématopoïétiques quittent la moelle osseuse et migrent "dans différents endroits" du corps, où elles s’installent et se multiplient, préparant des niches pré-métastatiques. Les cellules cancéreuses du foyer principal du cancer arriveront plus tard dans ces niches (D. Lyden et al., 2001).

Pour tester l'hypothèse de la formation d'une telle niche, les scientifiques ont mené une série d'expériences sur des souris. Initialement, les cellules de la moelle osseuse ont été détruites par irradiation chez des souris. Au lieu de cela, la moelle osseuse a été transplantée chez les mêmes souris. Ses cellules ont été marquées avec une protéine fluorescente verte par transfection du gène de cette protéine dans des cellules GFP. Cela a facilité la visualisation du mouvement de ces cellules au microscope.

Après 4 semaines, lorsque de nouvelles cellules de la moelle osseuse ont pris racine, des cellules cancéreuses ont été injectées par voie intradermique aux souris: une souris a reçu des cellules cancéreuses du poumon de Lewis et l'autre souris a reçu des cellules de mélanome B16. Les cellules cancéreuses de Lewis après l'administration à des souris sont caractérisées par des métastases dans les poumons et le foie, et dans le cas des cellules de mélanome, par le foie, la rate et les reins.

Deux semaines après l'introduction des cellules cancéreuses de Lewis, des amas de cellules hématopoïétiques marquées ont été détectés dans les poumons, mais pas de métastases.

Le neuvième jour suivant, des métastases pulmonaires ont été découvertes aux mêmes endroits où des cellules de la moelle osseuse hématopoïétiques avaient déjà migré. De plus, plus de 95% des cellules cancéreuses dans les métastases pulmonaires étaient associées à des cellules hématopoïétiques marquées à la GFP.

Sur cette base, les scientifiques ont conclu: les cellules hématopoïétiques qui ont migré de la moelle osseuse forment des niches prémétastatiques dans les poumons.

Les étapes du processus de métastase comprennent:

- la sécrétion par une cellule cancéreuse de VEGF-1, CXCR-4, PIGF, qui provoque l'expression de facteurs de chimiotaxie - la fibronectine, SDF-1 dans l'organe cible;

- la migration de cellules de moelle osseuse hématopoïétiques VEGFR-1 le long des axes chimiotactiques dans le tissu de l'organe cible, leur adhésion aux cellules tissulaires à l'aide de molécules d'adhésion VLA-4, Id3 et la formation de niches prémétastatiques;

- migration des cellules VEGFR-2 responsables de l'angiogenèse et complétant la formation de niches;

- seulement après cela, la migration des cellules cancéreuses du foyer principal du cancer vers une niche ou des niches et la formation de celles-ci en multipliant les métastases matures ou métastases. Il est possible que, dans ce cas, les cellules cancéreuses fusionnent avec les cellules souches de la moelle osseuse.

Il s'est avéré que le site de formation des niches prémétastatiques est déterminé par le type de cellules cancéreuses et les molécules de signalisation qui indiquent la voie des métastases: cancer de Lewis, poumons et foie, et mélanome B16, foie, rate et reins. Cela a été prouvé dans des expériences sur des souris.

Expérience: un microenvironnement provenant d'une culture de cellules de mélanome B16 a été injecté à des souris. Cela a entraîné l’entrée dans le sang des cellules hématopoïétiques et la formation de niches prémétastatiques à partir de celles-ci dans le foie, la rate et les reins. Après un certain temps, les mêmes souris ont reçu une injection intraveineuse de cellules de mélanome B16.

Résultat: les cellules de mélanome ont migré vers les niches prémétastatiques et ont formé des métastases de mélanome. Le même résultat a été obtenu dans des expériences sur des souris avec des cellules cancéreuses de Lewis, respectivement.

Ainsi, les sites de migration des cellules hématopoïétiques coïncident avec les sites de métastases typiques ou «naturels» dans les deux types de cancer étudiés dans des expériences sur des souris. Aucune accumulation de cellules hématopoïétiques et de métastases n'a été trouvée dans d'autres organes de souris.

Pour la formation de métastases dans une niche, la synthèse et l’excrétion de fibronectine par les cellules de la moelle osseuse, substance visqueuse fixant les cellules cancéreuses à la surface des niches des organes cibles, jouent un rôle important.

Le SDF-1 est exprimé par des cellules de niche stromale et son récepteur, CXCR-4, appartient aux cellules cancéreuses.
Cela provoque une chimiotaxie des cellules cancéreuses dans les niches pré-métastatiques.

Le VEGFR-1 joue le rôle principal dans la formation de niches prémétastatiques dans le tissu. Ceci est confirmé par l'introduction d'anticorps monoclonaux dirigés contre ce récepteur après l'implantation de cellules cancéreuses chez des animaux - prévention complète de la métastase des deux types de cellules cancéreuses.

L'administration d'anticorps monoclonaux dirigés contre le VEGFR-2 a réduit la métastase des cellules cancéreuses et l'administration des deux anticorps «a bloqué la formation de métastases et même de niches elles-mêmes avant la migration des cellules cancéreuses» (Fig. 1).

Prof. D. Liden a souligné que "jusqu'à présent, tout le monde avait lutté contre le cancer et n'avait accordé que peu d'attention à la formation de métastases, et que ce sont eux qui sont la principale cause de décès des patients".

Un groupe de scientifiques participant à une série d’expériences sur des souris a pu observer l’ensemble du processus de métastase des cellules cancéreuses - «de l’envoi d’un signal à l’apparition de métastases».

«Tandis que d’autres laboratoires analysaient directement les cellules qui forment les métastases, année après année, nous avons décidé de nous approcher de l’autre côté et avons commencé à étudier« l’environnement? «Où exactement ils sont formés, pourquoi dans cet endroit et pas ailleurs», explique le prof. S. Rafii est l'un des co-auteurs de la recherche de David Lyden.

Selon les scientifiques, le nombre de niches pour les métastases est déterminé par le génome du patient et leur place est «à différents endroits» ou «dans tout le corps».

Fig. 1

Plan expérimental Rosandra N. Kaplan et al.

(2005).

D'après les études des auteurs, il n'est pas clair:

1) si les niches pour les métastases des cellules cancéreuses sont formées uniquement «à des endroits différents» ou encore «dans tout le corps»;

2) les causes de la migration des cellules hématopoïétiques vers des tissus d'organes sains pour former des niches, s'il n'y a pas de cellules cancéreuses ou de cellules endommagées dans ces tissus auparavant.

Dans les expériences des auteurs, la moelle osseuse a été greffée sur des souris au lieu de cellules mortes de moelle osseuse. Selon l'hypothèse de M. Kucia et de son groupe (2004), parmi les cellules de la moelle osseuse, il existe une population de cellules souches tissulaires (TCCC). Ces cellules sont capables de produire des cellules spécialisées d'un tissu spécifique et / ou participent activement à sa régénération. Certains scientifiques souhaitent isoler sélectivement ces cellules de la moelle osseuse et les utiliser dans le traitement de lésions d'un tissu ou d'un organe spécifique.

Une cellule souche cancéreuse est également une cellule endommagée, car sur le signal qu'elle sécrète, il existe un facteur de croissance, les cellules souches de la moelle osseuse y migrent. Il est possible que l'hypothèse de M. Kucia apporte une réponse à ces deux questions.

Peut-être, après avoir reçu le signal d'une cellule cancéreuse, les cellules de la moelle osseuse migrent-elles vers la cellule souche cancéreuse et vers les organes sains et leurs tissus, dont elles assurent la régénération cellulaire. Ensuite, cela détermine la place et le nombre de niches dans l’organe.

Nous avons noté ci-dessus que le début de la formation de métastases dans les tissus de l'organe cible se produit au niveau cellulaire: un nodule de 1-2 mm de diamètre est formé à partir des descendants de la cellule. Cependant, il n'y a pas un seul dispositif capable de détecter une micrométastase ou le foyer principal d'un cancer de cette taille dans les tissus d'un organe.

Mais prof. D. Lyden estime que "dans tous les cas, vous pouvez toujours y remédier, ce qui signifie que vous pouvez soit prévenir le développement du cancer, soit arrêter le processus déjà entamé". Pour cela, il est nécessaire d'utiliser de nouvelles cibles: le signal d'une cellule cancéreuse vers les cellules de la moelle osseuse, ainsi que la fibronectine.

Moyens d'utiliser ces cibles et d'autres cibles pour prévenir ou arrêter les métastases des cellules cancéreuses:

- par des anticorps monoclonaux pour bloquer le signal VEGF-1 des cellules cancéreuses du foyer primaire du cancer, puis les cellules hématopoïétiques souches "ne quitteront pas la moelle osseuse et ne créeront pas de niches pour la formation de métastases";

- les anticorps monoclonaux bloquent le récepteur VEGFR-1, ce qui empêchera la migration des cellules de la moelle osseuse hématopoïétique pour former des niches prémétastatiques et la migration des cellules cancéreuses à leur place;

- l'introduction d'anticorps monoclonaux dirigés contre VEGFR-2, qui empêcheront la migration des cellules endothéliales stromales de la moelle osseuse vers les sites de formation de niches pré-métastatiques, ce qui signifie qu'il n'y aura pas d'angiogenèse et que la formation de niches cessera.

- empêcher la sécrétion de fibronectine visqueuse par les cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse dans la niche, ce qui empêchera la cellule cancéreuse de «s'intégrer» dans le tissu de l'organe cible.

«Ainsi, le traitement du cancer peut changer radicalement, alors qu'il vise à la destruction des cellules cancéreuses dans le corps. Mais maintenant, les possibilités se multiplient pour déterminer le degré de risque de métastases chez chaque patient et pour mettre en œuvre un traitement préventif », explique le prof. D. Lyden.

Des études ont été réalisées uniquement sur des souris, mais les scientifiques pensent que des causes moléculaires similaires existent chez l'homme. Ils prévoient d'entreprendre des essais cliniques chez l'homme au cours de la prochaine année.

Prof d'ouverture D. Laiden et son groupe, ainsi que d'autres scientifiques, complètent de manière significative les causes moléculaires du processus de métastase des cellules cancéreuses.

Cette découverte des protéines de signal et des protéines de récepteur pour les métastases des cellules cancéreuses et la possibilité de prédire la «menace de formation» de métastases, leur diagnostic précoce et leur destruction sélective.

Cependant, ce qui provoque la migration des cellules cancéreuses vers les tissus environnants et la métastase - il n’ya pas de réponse. Maintenant que nous savons qu'une cellule cancéreuse est une cellule souche, nous pouvons répondre à cette question: la cause de l'invasion et des métastases est le phénomène de coloration des cellules souches cancéreuses - sa migration vers le «bon endroit», vers sa niche de tige.

Les cellules souches ont une capacité naturelle à créer une «maison», c’est-à-dire niche pour être dans un environnement favorable et se renouveler.

«Nous avons tous besoin d'une maison et les cellules souches, avec leur fort instinct de survie, sont des constructeurs de maisons actifs», a déclaré le prof. Ruohola-Baker (2006) des États-Unis.
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La participation des cellules de la moelle osseuse hématopoïétique au processus de métastase: nouvelles cibles pour le diagnostic des métastases des cellules cancéreuses et leur destruction

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