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Sélection de cibles pour la thérapie ciblée du cancer de l'ovaire

Avant de discuter d'une thérapie ciblée pour le cancer de l'ovaire, il convient de décider quelles pourraient être les cibles de cette thérapie. Ce n'est pas une question facile, étant donné l'hétérogénéité des tumeurs ovariennes aux niveaux cellulaire et moléculaire. Dans la littérature, il existe un grand nombre d'études sur la relation entre l'expression ou la mutation de divers gènes et de leurs produits dans une tumeur avec l'évolution clinique de la maladie. Cependant, aucun d'entre eux n'a trouvé de troubles moléculaires qui se produiraient avec une fréquence élevée et détermineraient la nature de l'évolution de la maladie, ce qui ferait de ces violations une cible prometteuse pour un traitement ciblé.

On pense que le carcinome ovarien provient du mésothélium - l'épithélium de la gonade couvrante et, subissant une différenciation au cours du développement, se transforme en une tumeur de bas grade, capable d'invasion le long du péritoine dans la cavité abdominale et de métastases aux organes distants. Les tumeurs borderline séreuses ont été isolées dans une nosologie distincte, car elles se transforment rarement en cancer ovarien séreux. Dans le même temps, les tumeurs mucineuses borderline servent souvent de précurseur au cancer mucineux. L'analyse génétique génétique et clinico-morphologique des tumeurs ovariennes borderline et invasives réalisée ces dernières années a permis de proposer deux voies fondamentalement différentes de cancérogenèse.

La première voie est caractéristique des adénocarcinomes séreux très différenciés, des cancers de l'ovaire mucineux, endométrioïde et à cellules claires. En règle générale, les tumeurs du premier type surviennent à la place de précurseurs bien décrits, en particulier de tumeurs borderline.

La deuxième voie est caractéristique de l'adénocarcinome séreux de bas grade, de la tumeur maligne du mésoderme et du cancer de l'ovaire de bas grade, caractérisés par une évolution agressive et se produisant sans aucun précurseur.

Au niveau moléculaire, les tumeurs du premier groupe sont caractérisées par la présence d'une mutation des gènes KRAS, BRAF, PTEN et β-caténine, la présence du gène TP53 de type sauvage et une relative stabilité génétique. Les tumeurs du deuxième groupe sont caractérisées par la présence d'une mutation du gène TP53, exprimée par l'instabilité génétique et l'absence de mutations géniques caractéristiques des tumeurs du premier groupe.

Cela suggère que l'état fonctionnel de p53 est un facteur déterminant dans le développement de différents types de tumeurs?: À la normale? Les fonctions p53 sont-elles des tumeurs à faible potentiel de malignité et des tumeurs faibles? malignité (groupe 1), la violation de la fonction p53 détermine le développement d'un cancer ovarien élevé? tumeur maligne (groupe 2).
De plus en plus d'informations s'accumulent sur le fait que des tumeurs du deuxième type apparaissent initialement dans le mésothélium tapissant le péritoine et les trompes de Fallope et affectant les ovaires une seconde fois.

Tableau 1

Classification moléculaire du cancer épithélial de l'ovaire



Une étude du cancer de l'ovaire a révélé de nombreuses anomalies génétiques et épigénétiques dans les cellules tumorales. L'activation des gènes se produit en raison de l'amplification, de la mutation ou de l'hypométhylation, tandis que l'inactivation résulte de la suppression des régions chromosomiques, de la perte d'hétérozygotie (souvent due à la suppression) et de l'hyperméthylation des promoteurs génétiques. La cause de ces troubles génétiques importants est inconnue. Ce n'est que dans 10 à 15% des cas que le cancer de l'ovaire est héréditaire, en raison de la mutation héréditaire des gènes BRCA1-2 ou des gènes responsables de la réparation de l'ADN (gènes mismatchrepair) dans le syndrome de Lynch. On sait qu'en cas de cancer de l'ovaire, on trouve souvent une inactivation de 16 gènes suppresseurs et une activation de 15 oncogènes (voir tableau 2). Tout cela complique objectivement le choix des cibles d'exposition aux médicaments.

Tableau 2

Troubles génétiques dans les cellules du cancer épithélial de l'ovaire



En présence d'une variété de dommages génétiques, la sélection de cibles pour une exposition potentielle est possible grâce à la détermination des voies de signalisation activées dans les cellules tumorales du cancer de l'ovaire. Il est connu que 7 voies de signalisation sont activées dans les cellules tumorales du cancer de l'ovaire, avec une fréquence supérieure à 50% (voir tableau 3). Toutes ces voies de signalisation sont impliquées dans la stimulation de la prolifération, de l'invasion, des métastases et de l'angiogenèse, l'inhibition de l'apopotose et le développement d'une résistance aux cytostatiques modernes, y compris les dérivés du platine et les taxanes.

Tableau 3

La fréquence d'activation des voies de signalisation dans les cellules des tumeurs ovariennes

.

Ainsi, dans les cellules des tumeurs ovariennes, il existe de nombreux troubles génétiques et moléculaires responsables de la nature maligne du cancer de l'ovaire, ce qui rend difficile le choix de la cible optimale pour une thérapie ciblée. Étant donné la relation entre les voies de signalisation activées, une suppression efficace de la prolifération et des métastases nécessitera l'utilisation de plusieurs médicaments ciblés qui agissent sur différentes voies de signalisation.
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Sélection de cibles pour la thérapie ciblée du cancer de l'ovaire

  1. Thérapie ciblée contre le cancer de l'ovaire
    THÉRAPIE CIBLE DU CANCER
  2. Expérience clinique avec des médicaments ciblés pour le cancer de l'ovaire
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