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CHOIX DE THERAPIE CHEZ DES PATIENTS ATTEINT D'UN CANCER DE L'ESTOMAC BASÉ SUR DES MARQUEURS GÉNÉTIQUES MOLÉCULAIRES



N.M. Volkov, E.N. Suspitsyn, A.G. Ievleva, A.O. Ivantsov, I.I. Semenov,

D.E. Matsko, S.A. Protsenko, E.N. Imyanitov, V.M. Moiseenko

Institut fédéral de recherche en oncologie nommé d'après N.N. Petrova Rosmedtehnologii ",

Académie de médecine de l'enseignement supérieur de Saint-Pétersbourg,

Saint Petersburg

Il n'existe actuellement aucune norme unique en matière de chimiothérapie de première intention pour le cancer gastrique disséminé. Un certain nombre de combinaisons d’efficacité équivalente et des profils de toxicité légèrement différents sont recommandés. Ainsi, NCI propose les combinaisons suivantes en tant que schémas de chimiothérapie standard:

CF (cisplatine + 5-fluorouracile)

ELF (étoposide + leucovorine + 5-fluorouracile)

ECF (épirubicine + cisplatine + 5-fluorouracile)

FAMTX (méthotrexate + 5-fluorouracile + doxorubicine)

À ce jour, les modes CF et ECF les plus répandus en Europe. Il convient également de noter le schéma thérapeutique DCF, qui inclut le docétaxel en association avec le cisplatine et le fluorouracile, qui a été plus efficace dans l’étude de phase III par rapport au schéma thérapeutique standard. Cependant, en raison de la toxicité élevée de cette association, son utilisation comme standard de chimiothérapie pour le cancer de l'estomac a été contestée par plusieurs chercheurs. Le choix du schéma optimal de chimiothérapie repose aujourd'hui sur les préférences de la clinique, l'état général et les indicateurs des tests de laboratoire du patient. Une telle approche empirique permet dans certains cas d'éviter une toxicité grave, mais n'augmente pas l'efficacité attendue du traitement.

L'un des moyens d'améliorer les résultats du traitement des patients est l'individualisation du traitement en fonction de facteurs moléculaires prédictifs de l'efficacité de certains cytostatiques. Pour les tumeurs de l'estomac, le seul marqueur pour lequel une signification clinique a été prouvée est HER2 / neu. Selon une étude de phase III sur ToGA, la fréquence d'amplification de cet oncogène dans les tumeurs de patients atteints de cancer gastrique et de cancer cardio-œsophagien était de 22,1%. De plus, le traitement par trastuzumab en association avec une chimiothérapie standard chez les patients de ce groupe a augmenté la fréquence des effets objectifs de 47,3%, contre 34,5% pour une chimiothérapie standard (p = 0,0017), ainsi que la survie médiane allant jusqu'à 13,5 mois. contre 11,1 mois respectivement (p = 0,0048).

Sur la base de cette étude, l’addition de trastuzumab à la chimiothérapie de première intention pour les tumeurs HER2 / neu + est devenue l’une des options envisageables pour le cancer de l’estomac. La recherche de marqueurs de l'efficacité des cytostatiques standard semble être beaucoup plus compliquée. Cela est dû à la complexité des mécanismes permettant de réaliser leur effet, y compris les voies métaboliques des médicaments dans le corps, y compris dans les cellules tumorales, le transport transmembranaire des cytostatiques, les interactions médicamenteuses avec la cible et les mécanismes d’apoptose et de réparation déclenchés dans la cellule.

De plus, il est difficile d’évaluer l’importance des marqueurs dans la clinique. En effet, l'utilisation de la monochimiothérapie dans le cancer gastrique n'est actuellement considérée comme recommandée que dans certaines situations cliniques (chez les patients affaiblis, en présence d'une pathologie concomitante), alors que la polychimiothérapie est le plus souvent pratiquée et qu'il n'est pas toujours possible d'évaluer la contribution de cytostatiques individuels à l'efficacité du traitement. La chimiothérapie standard pour le cancer de l'estomac repose sur des préparations à base de platine et de fluoropyrimidine. À cet égard, les études pharmacogénétiques accordent la plus grande attention aux indicateurs d’efficacité de ces médicaments. La signification prédictive de certains marqueurs moléculaires du cancer gastrique a été montrée (Tableau 1).

Tableau 1

Quelques marqueurs d'efficacité cytostatique étudiés dans le cancer de l'estomac

(selon la littérature).

Cependant, les données obtenues dans diverses études sur l'expression de marqueurs moléculaires de la sensibilité aux cytostatiques dans le cancer gastrique sont souvent contradictoires, en raison principalement de leur signification prédictive relative. Pour introduire une approche individuelle dans le choix du traitement en pratique clinique, il est nécessaire d’élargir la gamme des marqueurs prédictifs et de rechercher des facteurs plus significatifs.

Jusqu'à récemment, le rôle des anthracyclines dans les protocoles de chimiothérapie utilisés dans le cancer de l'estomac faisait l'objet de débats. L’identification des facteurs déterminant l’efficacité de ce groupe de cytostatiques permettrait de déterminer leur place dans la chimiothérapie du cancer gastrique et d’approcher différemment la nomination dans les schémas thérapeutiques.

Parmi les facteurs moléculaires présumés de sensibilité aux anthracyclines, il y a l'expression du gène de la topoisomérase-2-alpha (TOP2A), qui est la cible de ces médicaments. La signification de ce marqueur a été étudiée dans le cancer du sein. En ce qui concerne les tumeurs de l'estomac, ces données ne sont actuellement pas répertoriées dans la littérature disponible.

Des études sur le cancer du poumon et du sein ont montré une importance prédictive pour le traitement du platine et des anthracyclines avec l'expression du gène BRCA1, l'un des participants clés à la réparation des dommages à l'ADN. La faible expression de ce gène est caractéristique des tumeurs sensibles à ces cytostatiques. En outre, le portage de mutations de ce gène, connu pour être à l'origine du cancer héréditaire du sein et de l'ovaire, augmente selon certaines études, notamment le risque de cancer de l'estomac chez les femmes et les hommes.
Ce dernier suggère la signification de ces mutations dans la genèse de cas individuels de tumeurs d'une localisation donnée. Dans notre étude, une analyse rétrospective du profil d'expression des marqueurs moléculaires chez 55 patients atteints d'un cancer gastrique disséminé qui ont reçu la première ligne de chimiothérapie selon le schéma posologique FC (25 patients) et l'ECF (30 patients) a été réalisée. Parmi eux, 27 hommes et 28 femmes. L'âge moyen est de 58 ans (35 à 78 ans). L'évaluation de l'efficacité du traitement a été réalisée selon les critères RECIST. En outre, l'efficacité clinique du traitement a été évaluée, définie comme la fréquence des effets objectifs et la stabilisation à long terme du processus (pendant au moins 24 semaines). Des blocs de paraffine d'archives ont été utilisés pour étudier les marqueurs moléculaires. La détermination de l'expression des ARNm ERCC1, TS, DPD, BRCA1 et TOP2A (uniquement chez les patients ayant reçu une chimiothérapie conformément au schéma de traitement ECF) a été réalisée par PCR-RV. La classification des niveaux d'expression des ARNm ERCC1, TS et DPD a été réalisée selon des échelles développées à partir d'études antérieures en interne. Les valeurs seuils entre les expressions haute et basse de BRCA1 et de TOP2A ont été établies sur la base de la différence maximale d'efficacité de traitement entre les groupes selon le critère 2. Le test PCR - RV d'allèle-allèle a été réalisé pour la présence de la mutation de BRCA1 5382insC, la plus courante dans la population russe. La fréquence des effets objectifs dans le groupe de patients étudié était de 34,5% (1 - régression complète et 18 - régression partielle), efficacité clinique - 60%. Le délai médian avant progression dans le groupe d'étude était de 5,9 mois. Les niveaux d'expression de tous les marqueurs étaient indépendants du sexe, de l'âge, du degré de différenciation de la tumeur et de la localisation de la tumeur dans l'estomac. Les fréquences de différents niveaux d'expression des marqueurs ERCC1, TS et DPD sont présentées ci-dessous.

Il n'y avait pas de différences significatives dans l'efficacité du traitement et le délai de progression, en fonction de l'expression de l'ARNm des marqueurs connus ERCC1, TS, DPD. Les résultats obtenus dans l'étude de l'expression des gènes de BRCA1 et TOP2A sont présentés dans le tableau. 2

Tableau 2

Différences dans l'efficacité de la chimiothérapie en fonction de l'expression de BRCA1 et TOP2A

.

De la table de données. La figure 2 montre que la faible expression de BRCA1 définit un groupe de patients présentant une fréquence d'effets objectifs nettement plus élevée et une stabilisation à long terme par rapport à une chimiothérapie standard conformément à un schéma posologique de FC ou de FEC. Les patients présentant une expression élevée de TOP2A sont plus sensibles à la chimiothérapie avec l'inclusion d'anthracyclines que les patients présentant une expression de marqueur faible. De plus, trois patients dont les tumeurs ont montré une combinaison d'expression élevée de TOP2A et faible d'expression de BRCA1 ont répondu au traitement. Pour un nombre donné de patients, les différences dans le délai de progression n'étaient statistiquement pas fiables.

Ces données indiquent la signification prédictive de ces marqueurs dans le cancer gastrique et l’opportunité d’administrer une chimiothérapie selon le schéma ECF pour les patients à expression élevée TOP2A et ECF ou CF pour les patients à expression faible BRCA1. Dans les cas d’expression pronostiquement défavorable des valeurs des deux marqueurs, il semble approprié d’envisager la nomination de modes alternatifs, par exemple, DCF. Dans ce cas, la pertinence de la recherche de marqueurs prédictifs pour le traitement par taxane devient évidente. Dans le groupe d'étude, 2 cas (3,6%) de portage de la mutation BRCA1 5382insC ont été détectés. De plus, la perte de l'allèle de type sauvage a été notée dans le tissu tumoral, ce qui confirme le rôle clé possible du dysfonctionnement de BRCA1 dans la genèse du cancer gastrique chez ces patients. Un patient a reçu une chimiothérapie en mode CF, l'autre - selon le schéma posologique ECF. Une régression partielle a été notée chez les deux patients et le délai de progression était plus long que dans le groupe général - 10,7 mois. et 21,9 mois en conséquence. Un facteur déterminant de la sensibilité élevée aux cytostatiques chez ces patients est sans aucun doute une violation des mécanismes de réparation de l'ADN dans la tumeur en raison de la perte de la fonction BRCA1. Ces patients ont donc été exclus de l'analyse de l'expression des marqueurs restants. Ces données confirment la faisabilité du dépistage des mutations de BRCA1 chez les patients atteints de cancer gastrique, en particulier en cas de présence de tumeurs du sein et de l'ovaire dans la famille de la patiente. Compte tenu des résultats des études menées sur le cancer du sein associé au BRCA, on peut supposer une sensibilité élevée du cancer gastrique associé au BRCA au cisplatine en mode mono, ainsi qu'à l'avenir aux inhibiteurs de la PARP actuellement activement étudiés.

Ainsi, une étude de l'expression de BRCA1 et de TOP2A, ainsi que l'identification du porteur de mutations de BRCA1 chez des patients atteints d'un cancer gastrique, permet de distinguer un groupe de patients (au moins 38% de tous les patients cancéreux) présentant une probabilité élevée (2 à 8 fois plus élevée) de l'effet de chimiothérapie avec des combinaisons de platine fluoropyrimidines avec ou sans anthracyclines. Cependant, la question du choix individuel de la chimiothérapie en cas de valeur défavorable de ces marqueurs reste ouverte.
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CHOIX DE THERAPIE CHEZ DES PATIENTS ATTEINT D'UN CANCER DE L'ESTOMAC BASÉ SUR DES MARQUEURS GÉNÉTIQUES MOLÉCULAIRES

  1. ANALYSE DE LA POLYMORPHYSE DE RÉPARATION DE L'ADN DE L'ADN CRC1 G280A XRCC1 C194T, XRCC1 G399A et XPD A751C CHEZ LES PATIENTS PRÉSENTANT UN CANCER DE L'EST
    Dmitrieva A.I., Novitsky V.V., Rakitin S.S., Sevostyanova N.V., Kolomiyets S.A. OGUZ «Centre régional d'oncologie de Tomsk»; GOU VPO "Université médicale d'État sibérien de Roszdrav", Tomsk, objectif de recherche: évaluer le polymorphisme des gènes de réparation de l'excision XRCC1 G280A XRCC1 C194T, XRCC1 G399A et XPD A751C en cas de cancer de l'estomac Matériel et méthodes: échantillons d'ADN 200
  2. RADIOTHÉRAPIE POUR LE TRAITEMENT INDÉPENDANT ET COMBINÉ DE PATIENTS PRÉSENTANT UN CANCER DE LA PROSTATE
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  3. BLESSURES ULTÉRIEURES DE RAYONNEMENT APRÈS BRACHITERAPIE ET ​​THÉRAPIE COMBINÉE PAR RAYONNEMENT CHEZ LES PATIENTS DU CANCER DE LA PROSTATE
    Pasov V.V., Sycheva I.V., Kurpesheva A.K., Boyko I.N. Centre scientifique radiologique médical de l'Académie russe des sciences médicales, Obninsk, Objectif de l'étude: Évaluer les conséquences de la radiothérapie combinée (SLT) et de la curiethérapie du cancer de la prostate. Matériels et méthodes: Depuis 2005, 25 patients présentant une irradiation locale ont été observés dans le service de traitement chirurgical et conservateur des lésions radioactives.
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  6. Base moléculaire de la cancérogenèse.
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  7. BASES D'HÉRITAGE MOLÉCULAIRES
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  8. Les bases de la génétique moléculaire
    Fondements moléculaires
  9. Les bases de la génétique moléculaire
    Objectif: pouvoir simuler les processus de codage d'informations héréditaires. Tâches Exemples de tâches avec des solutions Tâche 1 Créer la chaîne d'ADN droite, s'il existe sa chaîne gauche: AGA - TAT - GTG - TTsT Solution: AGA - TAT - GTG - TTsT - chaîne d'ADN gauche TTT - ATA - CAC - AGA - chaîne d'ADN droite Tâche 2 Enregistrer la transcription de la chaîne ADN AHA - TAT - THT - Solution TTT: AGA -
  10. RÉSULTATS DU TRAITEMENT DES PATIENTS ATTEINT D'UN CANCER DU GUT DIRECT LOCAL
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  11. RÉSULTATS DU TRAITEMENT CONSERVANT LES ORGANES CHEZ LES PATIENTS ATTEINT D'UN CANCER DU SEIN
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  12. EXTUBATION PRÉCOCE DE PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE L'OESOPHÉSOPE
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  13. Neutropénie, sepsie et thrombocytopénie chez les patients atteints de cancer
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  14. RELATION DE L'IMMUNOPHÉNOTYPE DE LYMPHOCYTES DE PATIENTS ATTEINT D'UN CANCER DE L'OVAIRE AVEC L'ÉVOLUTION CLINIQUE DE LA MALADIE
    Zabotina T.N., Korotkova O.V., Ocheeva N.Yu., Bokin II, Zhordania K.I., Panichenko I.V., Barinov V.V., Selchuk V.Yu, Kuznetsov K .K., Poddubnaya I.V., Kadagidze Z.G. Centre de recherche nommé d'après NN Blokhin RAMS, Moscou Objectifs de la recherche: Évaluer la relation entre l'immunophénotype des lymphocytes du sang périphérique chez les patientes primitives atteintes d'un cancer de l'ovaire et l'évolution clinique de la maladie en cours
  15. SURVIE DES PATIENTS DU CANCER DU SEIN
    Pisareva L.F., Odintsova I.N. Institut de recherche en oncologie SB RAMS, Tomsk Objectif de la recherche: Calculer les taux de survie ajustés des patientes atteintes de tumeurs malignes du sein dans la région de Tomsk de 1992 à 2006. Matériels et méthodes: Le calcul de la survie a été effectué par la méthode actuarielle en utilisant les tables de mortalité générale par âge de la population de la région pour la période
  16. Études de la base génétique du comportement
    Certains traits sont déterminés par des gènes uniques, mais la plupart des caractéristiques humaines dépendent de nombreux gènes, c’est-à-dire qu’ils sont polygéniques. Des propriétés telles que l'intelligence, la croissance et l'émotivité ne peuvent pas être attribuées à des catégories clairement définies. ils sont continuellement variables. La plupart des gens ne sont ni des esprits stupides ni remarquables; l'intelligence s'étend très largement et la plupart des gens
  17. UTILISATION DE LA MONOTHERAPIE PAR LA CISPLATINE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS D'UN CANCER ET D'UNE TUMEUR DE LOCALISATION PRIMAIRE INCONNUE AVEC MUTATION BRCA1
    N.V. Brezhnev1, E.N. Imyanitov1; 2, A.G. Ivleva1, A.P. Sokolenko1, E.N. Suspitsyn1, S.A. Protsenko1, V.M. Moiseenko1; 2 1 Institution fédérale «Institut de recherche en oncologie nommé d'après NN Petrova Rosmedtekhnologii »DPO SPbMAPO 2GOU Roszdrav, Saint-Pétersbourg L’un des moyens d’améliorer les résultats du traitement des néoplasmes malins est l’individualisation du traitement sur la base de l’identification des
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