Патологическая анатомия / Педиатрия / Патологическая физиология / Оториноларингология / Организация системы здравоохранения / Онкология / Неврология и нейрохирургия / Наследственные, генные болезни / Кожные и венерические болезни / История медицины / Инфекционные заболевания / Иммунология и аллергология / Гематология / Валеология / Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь / Гигиена и санэпидконтроль / Кардиология / Ветеринария / Вирусология / Внутренние болезни / Акушерство и гинекология Parasitologie médicale / Anatomie pathologique / Pédiatrie / Physiologie pathologique / Oto - rhino - laryngologie / Organisation du système de santé / Oncologie / Neurologie et neurochirurgie / Héréditaires, maladies géniques / Maladies de la peau et sexuellement transmissibles / Antécédents médicaux / Maladies infectieuses / Immunologie et allergologie / Immunologie et allergologie / Hématologie / Valéologie / Soins intensifs anesthésiologie et soins intensifs, premiers soins / Hygiène et contrôle sanitaire et épidémiologique / Cardiologie / Médecine vétérinaire / Virologie / Médecine interne / Obstétrique et gynécologie
Accueil
À propos du projet
Nouvelles médicales
Pour les auteurs
Livres sous licence de médecine
<< Précédent Suivant >>

MALADIE DE HODGKIN ET LYMPHOMES LYMPHOCYTIQUES

Vincent G. DeVita, John E. Ultman



La définition Les lymphomes doivent être considérés comme des tumeurs du système immunitaire. Celles-ci incluent les tumeurs lymphocytaires et la maladie de Hodgkin; parfois, des tumeurs d'origine histiocytaire sont également incluses dans le groupe des lymphomes. Auparavant, les lymphomes étaient divisés en maladie de Hodgkin et lymphomes non-Hodgkiniens, mais de nos jours, des méthodes de diagnostic plus avancées permettent d’exprimer plus clairement la nature de la maladie. Les anciens termes ne doivent pas être utilisés.

Épidémiologie. En 1985, 34 000 nouveaux cas de lymphome ont été signalés, dont 40% étaient dus à la maladie de Hodgkin. Les lymphomes lymphocytaires les plus courants sont les lymphomes folliculaires, ainsi que les lymphomes diffus à grandes cellules. Chacune de ces formes représente environ 40% de tous les lymphomes, à l'exception de la maladie de Hodgkin. L'âge moyen des patients est relativement petit (32 ans pour la maladie de Hodgkin et 42 ans pour toutes les autres formes de lymphomes chez l'adulte) et, en termes d'années-personnes non gérées, les lymphomes occupent la 4ème place parmi toutes les maladies tumorales. Malgré le fait que l'incidence des lymphomes augmente d'année en année en raison de l'amélioration des méthodes de traitement, leur taux de mortalité diminue constamment. Par exemple, depuis 1970, l'espérance de vie pour la maladie de Hodgkin a considérablement augmenté et, de 1973 à nos jours, le taux de mortalité national aux États-Unis a diminué de 58%. Dans les lymphomes à grandes cellules diffuses, la durée de vie de 5 ans à l'échelle nationale est passée de moins de 5% à 40% ou plus.

Les patients atteints de lymphomes sont répartis de manière inégale entre les régions du monde. Aux États-Unis, l’incidence du lymphome de Hodgkin présente deux pics liés à l’âge, l’un d’entre eux ayant entre 15 et 35 ans et le second entre 50 et 50 ans. Chez les jeunes, la maladie est particulièrement fréquente sous forme de sclérose nodulaire. Au Japon, aucun pic d'âge précoce n'a été déterminé. La maladie de Hodgkin chez les enfants de moins de 10 ans est enregistrée principalement dans les pays sous-développés, alors que ses formes histologiques et sa prévalence correspondent à celles des cas les plus avancés. Tous ces éléments, ainsi que quelques cas de foyers de propagation de la maladie, permettent de réfléchir au rôle de l'environnement et / ou de facteurs génétiques dans son développement. Après avoir signalé que plusieurs foyers de la maladie de Hodgkin ont été identifiés aux États-Unis, des études de population ont été menées à l'aide de registres du cancer dans le Connecticut et la Californie. Les résultats de ces études indiquent que, dans ces cas, il s’agissait probablement de maladies aléatoires. Le personnel médical en contact avec les patients ne tombe pas malade plus souvent que quiconque dans la population. Cependant, les résultats d'une analyse épidémiologique approfondie ont montré que la maladie de Hodgkin est peut-être une manifestation inhabituelle d'une infection commune. Il a été constaté que les facteurs qui augmentent le risque de contact précoce avec des infections (par exemple, familles nombreuses, cohabitation de plusieurs familles) réduisent en même temps le risque de développer la maladie de Hodgkin. Ces données indiquent également qu'apparemment, différents facteurs de risque jouent un rôle dans le développement de la maladie chez les personnes jeunes et âgées, ce qui peut expliquer certains résultats curieux d'observations épidémiologiques, par exemple le fait que l'incidence maximale à un âge précoce au Japon n'est pas enregistré. Des caractéristiques épidémiologiques uniques sont caractéristiques de certaines formes de lymphomes lymphocytaires. Ainsi, le lymphome de Burkitt est principalement répandu parmi les enfants des pays d’Afrique centrale, tandis que des cas isolés de la maladie sont enregistrés aux États-Unis, avec d’autres manifestations cliniques. Les lymphomes abdominaux produisant des immunoglobulines à chaînes lourdes sont principalement enregistrés dans les pays méditerranéens, alors qu'ils sont extrêmement rares dans d'autres régions du monde.

Sources de lymphomes. Les lymphomes se développent dans les ganglions lymphatiques ou dans les tissus lymphoïdes des organes du parenchyme (intestins, poumons), ainsi que dans la peau. Chez 90% des personnes atteintes de la maladie de Hodgkin, les ganglions lymphatiques sont principalement endommagés et dans les 10% restants, la source de la maladie est un foyer extra-nodal. La localisation primaire du processus dans les organes parenchymateux avec lymphomes lymphocytaires est plus courante: 60% des lymphomes proviennent des ganglions lymphatiques et 40% proviennent de foyers tumoraux d'une localisation différente.



Tableau 294-1. Origine cellulaire des lymphomes malins



Phénotype Avec l'avènement de sérums plus spécifiques, il est devenu possible de classer les lymphomes en fonction de leur origine cellulaire (tableau 294-1). Dans 75 et 30 à 40% des cas de lymphomes d'origine lymphocytaire, ils sont causés par des populations monoclonales de cellules B et T, respectivement. En utilisant des sondes ADN du gène de l'immunoglobuline et de la chaîne ß des récepteurs des cellules T, il est possible de déterminer l'affiliation d'une tumeur lymphoïde aux lignées de cellules T et B. Cependant, en utilisant ces méthodes, il a été constaté dans un certain nombre de cas que jusqu'à 10% des tumeurs étaient de nature biclonale, c'est-à-dire qu'elles présentaient des signes à la fois de cellules T et de cellules B. Malgré la similarité morphologique des cellules de lymphome malin avec les histiocytes tissulaires, seuls quelques-uns d'entre eux semblent être de véritables dérivés de ces derniers. De plus, il est possible d'attribuer la tumeur à cellules B à l'un ou l'autre sous-type fonctionnel de la population de cellules B. Par exemple, les lymphomes folliculaires sont des dérivés du foyer prolifératif du système B - le follicule lymphoïde, tandis que les petits lymphomes lymphocytaires diffus se développent à partir des composants sécrétoires des brins de viande. Les lymphomes à cellules B sont reconnus par l'immunoglobuline monoclonale, leur surface et, en son absence, par un réarrangement des gènes d'immunoglobuline à l'aide de sondes d'ADN spécifiques. Aux États-Unis, les patients atteints d'un lymphome à cellules T sont moins fréquents que dans d'autres pays. Dans environ 15 à 35% des cas, les lymphomes diffus à grandes cellules (à grandes cellules) sont de nature T-cellules. Ils sont donc appelés lymphomes à cellules T périphériques, contrairement aux lymphocytes T immatures d'origine thymique (par exemple, les lymphomes lymphoblastiques chez les enfants et les adolescents). Les cellules T sont identifiées par leur aptitude caractéristique à former des rosettes avec les érythrocytes de mouton, ainsi que par leur interaction avec des anticorps monoclonaux dirigés contre des antigènes de différenciation. Parfois, l’étude de l’expression phénotypique des cellules T est complétée par une étude de leurs propriétés fonctionnelles. Avec le mycose fongique / syndrome de Cesari, qui est un lymphome à cellules T périphérique, les cellules portent des marqueurs auxiliaires. Les mêmes propriétés fonctionnelles sont également déterminées pour ces cellules. Pour caractériser les cellules T, un grand nombre d'anticorps monoclonaux dirigés contre leurs antigènes de différenciation ont été obtenus. Aux antigènes spécifiques d'anticorps des cellules B, il est reçu moins. La plus grande spécificité réside dans les anticorps monoclonaux anti-B1 (anticorps anti-cellules B). D'autres anticorps monoclonaux (I5), qui à l'origine étaient supposés réagir exclusivement avec l'antigène commun associé à la leucémie lymphoblastique aiguë (CALLA), sont largement utilisés. Il a également été démontré que cet antigène est exprimé dans de nombreuses tumeurs à cellules B, y compris la plupart des lymphomes folliculaires et du lymphome de Burkitt. La maladie de Hodgkin peut provenir de cellules réticulaires dendritiques présentant l’antigène et localisées dans les zones paracorticales des ganglions lymphatiques. En culture, les cellules de Sternberg-Reed et leurs variants mononucléés portent les antigènes Ia, les récepteurs Fc et C3 sur la membrane. Ils ne synthétisent pas les immunoglobulines, sont incapables de phagocytose et l'activité diffuse de l'estérase non spécifique et de la phosphatase acide n'y est pas détectée. Tout cela témoigne en faveur de l'origine des cellules de Sternberg - Reed provenant de cellules présentatrices d'antigène. Sternberg - Les cellules Reed peuvent former des rosettes avec les cellules T et même dans les sections de paraffine réagissent avec les anticorps monoclonaux anti-Leu, qui interagissent également avec les cellules réticulaires dendritiques après un traitement à la neuraminidase. Les anticorps anti-Leu Ml ne réagissent pas avec des cellules T morphologiquement similaires. Les anticorps monoclonaux Kil dirigés contre les lignées cellulaires de la maladie de Hodgkin interagissent également avec ces cellules dans des sections congelées des ganglions lymphatiques. Cependant, comme il a été découvert, ils réagissent également avec des antigènes de surface dans les lymphomes à grandes cellules B (à grandes cellules). Un certain nombre d'anticorps monoclonaux sont utilisés pour déterminer les antigènes totaux des leucocytes, c'est-à-dire, exprimés sur toutes les cellules lymphoréticulaires normales. Ces antigènes peuvent différencier les carcinomes et les sarcomes des lymphomes malins.

Étiologie. Il existe des preuves que les virus peuvent causer des lymphomes chez les rongeurs, les oiseaux, les chats et les vaches. Pour la première fois, la nature virale du lymphome a été prouvée par des chercheurs américains et japonais qui ont isolé un rétrovirus unique chez des patients atteints de mycose fongoïde aux États-Unis et de lymphome T aigu à cellules T au Japon. Cette dernière maladie est relativement nouvelle, rare aux États-Unis, mais très souvent au Japon et chez les Noirs vivant dans les Caraïbes. Cette classe de virus a été appelée virus de la leucémie / lymphome à cellules T (HTLV). Pour cette raison, il est suggéré que d’autres lymphomes humains puissent être causés par ce virus. Des cas de développement de lymphomes immunoblastiques diffus chez des patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ont été observés. Bien que les HTLV aient jusqu'à présent été identifiés comme des virus T-lymphotropes, un virus de lymphome / leucémie à longue distance bovine a été détecté et est à l'origine de la leucémie / lymphome à cellules B. Un virus tel que HTLV a également été isolé à partir de cellules de lymphomes à cellules B humains. Actuellement, en utilisant les méthodes modernes de culture de cellules de lymphome dans des cultures maintenues de longue date, on vérifie l'étiologie virale des lymphomes humains. Le virus peut être considéré comme un facteur étiologique de la maladie de Hodgkin, dans lequel les troubles immunitaires accompagnant la maladie reposent sur les cellules T et peuvent résulter d'une infection par un virus lymphotrope à cellules T. En outre, il existe une forte relation entre le virus Epstein-Barr (EBV) contenant l'ADN et le lymphome rare caractérisé par Burkitt qui a examiné des patients en Afrique de l'Est (des anticorps anti-EBV sont détectés dans leur sérum et un ADN complémentaire est détecté dans le génome humain des cellules de Burkitt). L’association lymphome de Burkitt et EBV chez des patients vivant aux États-Unis semble moins constante. En outre, chez un grand nombre de personnes qui ont subi une mononucléose infectieuse (causée par le virus EBV), après une longue période, l'incidence des lymphomes a augmenté légèrement mais régulièrement par rapport au groupe témoin d'individus. Un autre type de virus à ADN apparenté à l’herpès provoque la lymphomatose du poussin (maladie de Marek), pour la prévention duquel un vaccin a maintenant été mis au point.

L'importance des facteurs héréditaires dans le développement des lymphomes est soulignée par un taux d'incidence accru chez les personnes présentant des formes immunitaires déficientes et par une légère augmentation du taux d'incidence chez les membres de la famille de patients présentant des troubles immunitaires. Comme on l'a vu, chez les enfants d'un parent atteint de la maladie de Hodgkin (surtout du même sexe), le risque de contracter la maladie augmente fortement. Plus souvent, les lymphomes accompagnent la collagénose chez les patients du même âge. Une augmentation de leur fréquence est de 10% avec le syndrome de Sjögren à long terme, dans lequel il existe une tendance à développer des lymphomes diffus ou des sarcomes immunoblastiques.

Des syndromes de type lymphatique apparaissent chez les personnes prenant de la phénytoïne. Malgré le fait que dans la plupart des cas, les manifestations douloureuses disparaissent après l’arrêt du traitement, un nombre significatif d’individus développent de vrais lymphomes de plusieurs variétés, dont la maladie de Hodgkin. Apparemment, l'effet de la phénytoïne est dû à une prédisposition génétique aux lymphomes. La fréquence des lymphomes diffus à grandes cellules et immunoblastiques (impliquant souvent le cerveau) est accrue dans les conditions d'immunosuppression chronique, en particulier dans le syndrome d'immunodéficience acquise et après une transplantation de rein ou de coeur.

Troubles cytogénétiques dans les lymphomes. Les cellules tumorales de la maladie de Hodgkin présentent des propriétés aneuploïdes. Cependant, aucune anomalie chromosomique spécifique n'a été établie dans cette maladie. Au contraire, les modifications chromosomiques non aléatoires sont caractéristiques de presque toutes les formes de lymphomes, le chromosome 14 étant le plus souvent impliqué dans le processus de translocation (8; 14, 11, 14, 14, 18). Pour la première fois, une translocation a été détectée dans le lymphome de Burkitt. En conséquence, l'oncogène c-myc, qui est situé en position normale sur le chromosome 8, est à proximité immédiate de la séquence promotrice du gène codant pour les chaînes lourdes d'immunoglobuline, ce qui entraîne une augmentation de l'expression de c-myc. D'autres translocations fréquentes (8; 12, 8; 22) transfèrent le même oncogène sous le contrôle de promoteurs des chaînes A et / -, respectivement. Translocation 14; 11 et 14; 18 sont caractéristiques des lymphomes folliculaires et deux gènes auparavant inconnus ont été détectés, représentant probablement des oncogènes lymphospécifiques situés sur les chromosomes 11 et 18 (désignés par BCL1 et BCL2) à proximité immédiate du point de rupture. Le procédé de clonage d’ADN recombinant contenant des fragments d’ADN de la région des points de rupture au cours de ces translocations a permis le développement de sondes spécifiques pouvant servir de moyen d’identification de lymphocytes présentant ces anomalies chromosomiques.





La maladie de Hodgkin



Cours naturel et manifestations cliniques. Il y a deux opinions sur le développement de la maladie. Une cartographie approfondie des foyers tumoraux nous permet de conclure que la maladie est de nature unilocale et qu'elle se propage en impliquant des champs adjacents de ganglions lymphatiques. Cependant, cette théorie ne peut expliquer la forte fréquence d'implication dans le processus des ganglions lymphatiques rétropéritonéaux et gauches sans nœuds médiastinaux situés entre eux, ainsi que des lésions de la rate, qui, comme vous le savez, n'est pas équipée de voies lymphatiques afférentes. Kaplan a suggéré que les ganglions lymphatiques rétropéritonéaux sont impliqués dans le processus en raison du flux lymphatique rétrograde à travers le canal thoracique bloqué par des ganglions lymphatiques cervicaux élargis. Cette explication est difficile à accepter car elle nécessite une occlusion presque complète du canal. Smithers a proposé une théorie alternative, l'appelant théorie de la réceptivité. Il a suggéré la libre circulation des cellules malignes de Hodgkin, ne se développant que dans les endroits "préférés", où la tumeur se propage par diffusion lymphogène. Cette théorie est étayée par une implication précoce de la rate dans le processus tumoral. Selon la théorie de Smithers, une exposition réussie, c'est-à-dire locale et non systémique, à l'irradiation d'une tumeur multicentrique semble impossible. Une explication possible à cela ne peut être que la destruction de sites sensibles sous l’influence des rayons X, ce qui limite les possibilités de croissance tumorale.

Dans la maladie de Hodgkin, il existe généralement une augmentation asymptomatique et indolore des ganglions lymphatiques non soudés et élastiques au toucher, ou une adénopathie accompagnée de fièvre, de sueurs nocturnes, d'une perte de poids et parfois de démangeaisons cutanées. Un élargissement sans douleur des ganglions lymphatiques peut être détecté par le patient lui-même ou par le médecin au cours d'un examen physique de routine. Souvent, les ganglions lymphatiques dilatés dans le médiastin sont détectés par radioscopie ou radiographie des organes thoraciques, qui sont effectués en relation avec les plaintes du patient concernant une toux sèche et improductive. Ces manifestations sont plus typiques chez les patients jeunes, chez qui on observe souvent une sclérose nodulaire. Les patients restants (généralement âgés) ont manifesté des symptômes généraux: fièvre, sueurs nocturnes, auxquelles se mêlaient ensuite un malaise général et une perte de poids. Alors que chez la plupart des patients, les nœuds de surface augmentent à un certain stade, dans certains cas, seuls les ganglions abdominaux augmentent, ce qui crée certaines difficultés pour le diagnostic différentiel dans les états fébriles. Habituellement, avec ces manifestations de la maladie, les ganglions lymphatiques sont épuisés. La fièvre de Hodgkin, en règle générale, remue dans la nature. Son type cyclique (Pela-Ebstein) se présentant sous la forme de périodes de fièvre de plusieurs jours ou semaines, alternant avec des intervalles de fièvre, souvent attribués à la maladie de Hodgkin, l'accompagne en réalité rarement. Une augmentation de la température corporelle, des sueurs nocturnes et une perte de poids (appelés symptômes de «B») sont pronostiques défavorables. L'importance pour le pronostic des démangeaisons cutanées n'est pas claire, elle apparaît rarement en l'absence de fièvre et / ou de sueurs nocturnes, elle a donc été exclue des critères permettant de déterminer le stade de la maladie. La douleur provoquée par la consommation d'alcool n'apparaît pas souvent, mais coïncide avec une grave infiltration à éosinophiles des foyers tumoraux. Болезненность определенных лимфатических узлов после приема алкоголя может указать врачу на опухолевый очаг, из которого желательно получить биоптат. Иногда первым клиническим проявлением болезни служат признаки сдавления верхней полой вены. Болезнь Ходжкина может проявиться признаками сдавления спинного мозга, хотя чаще они появляются уже после установления диагноза при прогрессировании болезненного процесса.

Аденопатия с постепенным увеличением лимфатических узлов на фоне отсутствия общей симптоматики может определяться в течение продолжительного времени. Ретроспективный анализ рентгенограмм органов грудной клетки иногда указывает на расширение средостения еще за несколько лет до установления диагноза. Болезнь медленно прогрессирует (особенно при нодулярном склерозе) в основном за счет вовлечения в процесс смежных полей лимфатических узлов. При вовлечении в процесс лимфатических узлов ворот легких опухоль может инвазировать в их паренхиму. На определенном этапе болезни (особенно при наиболее злокачественных гистологических вариантах) опухоль может прорастать в стенки сосудов, что легко определяется при исследовании биоптатов лимфоидной ткани при окраске по Вигерту. Склонность к вовлечению в процесс селезенки, не имеющей афферентных лимфатических сосудов, свидетельствует о том, что даже при несомненно локализованной опухоли обычно наблюдаются прорастание сосудистых стенок и свободная циркуляция злокачественных клеток. Позднее, по мере развития болезни и появления четких признаков сосудистых поражений, в процесс вовлекаются костный мозг, печень и др. Общая симптоматика, если только она не появилась в самом начале болезни, присоединяется при увеличении объема опухоли, и при неудовлетворительном лечении усиливается кахексия, опухоль диссеминирует во внутренние органы, присоединяются инфекции, и в итоге больной умирает. Раннее появление общей симптоматики, по-видимому, обусловлено более быстрым прогрессированием болезни. Лимфатические узлы при этом увеличиваются незначительно, но в процесс вовлекаются очень многие из них. Гистологически при этом определяются обеднение узлов лимфоцитарными клетками и смешанно-клеточный вариант на фоне раннего поражения костей скелета и внутренних органов. Очаги повреждения в костях скелета зачастую отличаются остеобластическим характером, поэтому «слоновые» позвонки патогномоничны для болезни Ходжкина. Как правило, при вовлечении в процесс костей появляются боли, но патологические переломы происходят редко.

Diagnostic différentiel. У лиц молодого возраста аденопатия чаще бывает обусловлена инфекциями, сопровождающимися лихорадочным состоянием и головной болью, или фарингитом. Нередко она определяется при инфекционном мононуклеозе, вирусных синдромах или токсоплазмозе. У лиц более старшего возраста лимфатические узлы могут увеличиваться при локальных формах рака в области головы и шеи. Требуется биопсия любого лимфатического узла, диаметр которого превышает 1 см и который не регрессирует в течение 6 нед.

Увеличение лимфатических узлов средостения и ворот легких следует дифференцировать от саркоидоза, при котором почти всегда в процесс вовлекаются симметричные лимфатические узлы ворот легких, а также от синдрома Лефгрена и первичного туберкулеза. Для последнего, как и для болезни Ходжкина, типично одностороннее увеличение лимфатических узлов ворот легких, сопровождающееся, однако, деструктивными инфекционными изменениями в легких. Лимфатические узлы средостения при этом обычно не увеличиваются. У лиц пожилого возраста при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность первичной опухоли легкого и средостения, особенно овсяноклеточной и эпидермоидного рака. За болезнь Ходжкина можно принять реактивный медиастинит и увеличение лимфатических узлов ворот легких при гистоплазмозе, поскольку у лиц молодого возраста заболевание не сопровождается выраженной клинической симптоматикой. Подобная ошибка часто бывает при обследовании больного, проживающего в регионе, эндемичном по гистоплазмозу. При гистоплазматическом медиастините в процесс часто вовлекается пищевод. Его можно заподозрить при указании в анамнезе на затрудненное глотание. Диагноз подтверждается изменениями, выявляемыми при рентгенологическом исследовании пищевода или обнаружении кальциноза лимфатических узлов. Их биопсия может осложниться кровотечением. Болезнь Ходжкина, протекающая под маской лихорадки неизвестного происхождения, так и может остаться недиагностированной, несмотря на тщательное обследование, пока больному не будет проведена диагностическая лапаротомия.

Диагностика и гистологические варианты опухоли. Точная диагностика и классификация лимфомы возможны только на основании микроскопического исследования полученной при биопсии ткани. Цитологическое исследование пунктата лимфатического узла, хотя и позволяет в предположительной форме диагностировать лимфому, однако количество получаемой при этом ткани не дает возможности точно классифицировать заболевание, поэтому если ограничиться только этим методом исследования, то очень высока вероятность ошибочного диагноза. Впрочем, с помощью этого метода можно дифференцировать лимфому от реактивной гиперплазии лимфатических узлов. Кроме того, полученные клетки могут быть использованы для анализа реаранжировки генов, что позволяет отнести лимфому к Т- или В-клеточному типу. Даже опытные морфологи при изучении фиксированных срезов лимфатических узлов в 25 % случаев расходятся во мнении относительно классификации лимфомы, а в 6 % — относительно признаков озлокачествления в резецированной ткани. При подозрении на лимфому не следует ограничиваться только изучением замороженных срезов, так как незначительные повреждения ткани здорового лимфатического узла при этом могут имитировать злокачественные изменения. Однако в настоящее время в замороженных срезах с помощью панели моноклональных антител можно фенотипировать клетки, т. е. классифицировать их по принадлежности к Т- или В-ряду.

Болезнь Ходжкина занимает особое место среди злокачественных опухолей, так как опухоль при ней содержит в основном морфологически здоровую ткань, реактивные лимфоциты, плазматические клетки и фиброзную строму. Удается выявить лишь небольшое количество злокачественных клеток, так называемых клеток Штернберга—Рид. Очень редко удается диагностировать болезнь Ходжкина, не обнаружив эти клетки, хотя сами по себе они не патогномоничны для нее, поскольку сходные клеточные элементы выявляются при инфекционном мононуклеозе и раке молочной железы. Обнаружение в биоптатах костного мозга и печени мононуклеарных клеток Штернберга—Рид с крупным эозинофильным ядрышком свидетельствует о вовлечении в процесс этих тканей при уже распознанной болезни Ходжкина, тем не менее эти клетки в препаратах не могут служить основанием для диагностики первичного опухолевого процесса.

На основании гистологической классификации и темпов распространения опухоли, вероятно, во многих случаях можно предсказать, будет ли в дальнейшем диссеминировать явно локализованный очаг. Dans la table 294-2 представлена гистологическая классификация Lukes и Butler болезни Ходжкина и более ранняя классификация Jackson—Parker. Оригинальная и более полная морфологическая классификация Lukes и Butler, приведенная на конференции в г. Ри (Франция), была модифицирована. Включающая в себя четыре основных гистологических варианта болезни, она представлена в правой колонке таблицы.

Иммунологические аномалии. В 50-х годах настоящего столетия впервые было отмечено, что при болезни Ходжкина высока частота отрицательных кожных проб на целый ряд внутрикожных тест-антигенов. На основании результатов большинства исследований установлено, что при современных методах лечения иммунологический дефект не влияет на прогноз в конкретной стадии болезни. Это представляется очень важным, поскольку свидетельствует о том, что даже у больных почти с полностью подавленным иммунитетом иммунодепрессивные препараты (пока они оказывают тумороцидное действие) не вызывают нежелательных эффектов, что можно с полным основанием отнести и к другим онкологическим заболеваниям.

В настоящее время кожная проба с динитрохлорбензолом и культивирование in vitro лимфоцитов с митогеном (фитогемагглютинин, ФГА) позволяют диагностировать дефект функциональной активности Т-лимфоцитов уже на стадии I болезни Ходжкина. Результаты этих проб отражают сопутствующие болезни Ходжкина нарушения Т-системы иммунитета. Перманентная иммунная недостаточность в виде Т-лимфоцитопении и изменений функциональной активности Т-лимфоцитов сохраняется и после успешного завершения курсов химио- или лучевой терапии. Дефект Т-клеточного иммунитета сохраняется и у больных, в течение многих лет находящихся в состоянии полной ремиссии, чего не происходит у лиц с другими формами лимфом при тех же методах лечения.

Антителообразование у большинства больных не изменяется, хотя нарушения выработки антител могут быть обусловлены проводимым лечением. Комплексная лучевая и полихимиотерапия ослабляет первичный иммунный ответ на капсульный антиген Haemophilus influenzae типа В, особенно после спленэктомии. В результате учащаются случаи развития сепсиса, обусловленного Н. influenzae и другими инкапсулированными микроорганизмами, что свидетельствует о неэффективности пневмококковых вакцин у спленэктомированных больных. Вопрос об иммунизации пневмококковой вакциной следует рассматривать (несмотря на отсутствие данных об ее эффективности) еще до проведения лапаротомии со спленэктомией и начала лечения.



Таблица 294-2. Гистопатологическая классификация болезни Ходжкина1

1 Современная классификация Lukes et al. позволяет получить более значимую прогностическую информацию, чем старая классификация Jackson — Parker, в связи с выделением ими особой группы больных с признаками выраженного фиброза лимфатических узлов.





Гематологические аномалии. При болезни Ходжкина возможна умеренная нормохромная, нормоцитарная анемия на фоне уменьшения количества сывороточного железа и железосвязывающей способности сыворотки. В то же время количество железа в костномозговом депо увеличивается. Таким образом, красная кровь и обмен железа при болезни Ходжкина сходны с таковыми при других злокачественных опухолях. Почти 1 % больных на поздней стадии болезни выявляют гемолитическую анемию с положительной пробой Кумбса. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) обычно увеличена и может оказаться ценной при определении активности болезни. Впрочем, чувствительность этого теста весьма ограничена, так как СОЭ нормализуется еще до наступления ремиссии. В ремиссии определение СОЭ может помочь в раннем выявлении рецидива. При этом следует учитывать, что на протяжении одного года после окончания лучевой терапии СОЭ может оставаться ускоренной и при отсутствии признаков рецидивирующей опухоли. Ряд других более сложных и, как правило, дорогостоящих методов определения активности болезни не обеспечивает большей информацией по сравнению с СОЭ. Болезнь Ходжкина (особенно на фоне общей симптоматики) часто сопровождается лейкемоидной реакцией, которая может быть умеренной или выраженной. Число лейкоцитов может составить 67•109/л, когда болезнь можно легко принять за хронический гранулоцитарный лейкоз. По мере успешного лечения лейкемоидная реакция разрешается. Нередко в периферической крови выявляют некоторую эозинофилию, особенно у больных, страдающих кожным зудом. Абсолютная лимфоцитопения (лейкоцитов менее 1•109/л) обычно появляется на поздних стадиях болезни.

Морфологический анализ костного мозга, полученного с помощью пункции, менее ценен, чем гистологическое исследование биоптата, что, по-видимому, обусловлено формированием фиброза костного мозга и гранулем. В мазках костного мозга или гистологических срезах можно видеть увеличенное соотношение клеток белой и красной крови, нередко увеличенное число эозинофилов, однако ни то, ни другое не может быть основанием для диагностики опухолевого процесса в нем. Достоверным признаком вовлечения в процесс костного мозга служат только классические клетки Штернберга—Рид либо их мононуклеарная разновидность. Опухолевый процесс в костном мозге может быть ограниченным и диффузным. Нередко он сочетается с ретикулярным фиброзом, в некоторых случаях стирающим нормальную архитектонику костного мозга. Выраженный фиброз в отсутствие специфических клеток доказывает поражение костного мозга. Удивительно, что эффективное лечение химиопрепаратами (достижение ремиссии) часто сопровождается разрешением фиброза.

Отдельные клинические проблемы. К частым осложнениям болезни Ходжкина относятся инфекции. По мере прогрессирования опухолевого процесса больные умирают обычно в результате осложнений, например дисфункции костного мозга, бактериемии или диссеминированных микозов. У больных в состоянии ремиссии в период между курсами химиотерапии могут образовываться инфильтраты в ткани легких вследствие инвазии пневмоцист, столь часто определяемой у больных СПИДом. Первые случаи пневмоцистной пневмонии были выявлены у взрослых, больных СПИДом, а позднее и у детей, больных лейкозом. При болезни Ходжкина отмечена склонность к криптококкозу, протекающему в форме менингита либо первичного легочного инфильтрата как в сочетании с менингитом, так и без него. Практически 20 % спленэктомированных больных и 10 % больных с неудалённой селезенкой заболевают опоясывающим лишаем. У большинства из них высыпания бывают единичными и разбросаны вне основных кожных элементов. При этих минимальных проявлениях генерализации процесса не требуется системного лечения.

К наиболее тяжелым острым осложнениям относится сдавление спинного мозга растущими опухолевыми массами, что обычно происходит при прогрессирующем процессе в случае неэффективности первичного лечения. Сдавление спинного мозга может быть обусловлено компрессией тела позвонка, что легко можно выявить при рентгенологическом или радиоизотопном исследовании. Возможно прорастание опухоли в эпидуральное пространство из забрюшинных лимфатических узлов со сдавлением как спинного мозга, так и питающих его сосудов. В диагностике повреждения спинного мозга, исходящего из забрюшинного пространства, может оказаться полезной компьютерная томография. Для диагностики очаговой денервации применима селективная электромиография, однако для подтверждения заинтересованности спинного мозга необходима миелография. Опухолевые массы иногда закупоривают просвет верхней полой вены, причем окклюзия ее может быть первоначальным проявлением болезни Ходжкина, а также появиться на поздней стадии, когда диагноз совершенно очевиден.

Определение стадии болезни. Клиническая классификация болезни Ходжкина, применимая и для классификации других форм лимфом, представлена в табл. 294-3. Точно определить стадию болезни крайне важно для долгосрочного планирования лечения. При первичном обращении больного врач должен собрать подробный анамнез, провести тщательное физикальное обследование, обратить внимание на общие симптомы: повышение температуры тела, ночные поты, похудание. Уменьшение массы тела на 10 % и более при соблюдении обычной диеты, как правило, свидетельствует о тяжести процесса. Неблагоприятным признаком служат обильные поты в ночное время, поэтому им придается особое значение. Каждая из доступных групп лимфатических узлов должна быть тщательно обследована, при этом врача, который будет лечить больного в дальнейшем, следует поставить об этом в известность. Обращают внимание на размеры, форму и консистенцию узлов. Окружающие их лимфатические узлы также оказываются увеличенными за счет реактивной гиперплазии, особенно в области шеи. Из наиболее увеличенных узлов получают биоптат для исследования. Его получают не только из первично вовлеченных в процесс лимфатических узлов, но и из других, что необходимо для установления степени генерализации процесса. К сожалению, врачи-терапевты нередко пренебрегают непрямой ларингоскопией для обследования рото- и носоглотки, тогда как она совершенно необходима для установления поражения узлов кольца Вальдейера, хотя их вовлечение в процесс более типично для лимфоцитарных лимфом, чем для болезни Ходжкина. Вовлечение в процесс лимфатических узлов в области внутреннего надмыщелка плечевой кости также может свидетельствовать о лимфоцитарной лимфоме. Необходимо определить размеры печени и селезенки. Выявление пальпируемой селезенки при болезни Ходжкина имеет особое значение, так как спленомегалия в большинстве случаев отражает распространенность опухоли. Наборы диагностических методов приведены в табл. 294-4, 294-5 и 294-6.



Таблица 294-3. Клиническая классификация лимфом



К обязательному методу относится рентгенография органов грудной клетки. Если на рентгенограмме обнаруживают признаки патологии, то проводят компьютерную томографию всей грудной клетки с целью определения выраженности аденопатии в средостении и области ворот легких, а также выявления вовлечения в процесс легких на протяжении от лимфатических узлов ворот. При отсутствии медицинских противопоказаний следует провести нижнюю лимфографию. Иногда не удается получить заполнения рентгеноконтрастным веществом высоких забрюшинных лимфатических узлов, в этом случае дополнением к лимфографии забрюшинных лимфатических узлов служат компьютерная томография, а также ультразвуковое исследование. Вовлечение в процесс чаще всего можно определить при лимфографии, однако при появлении общей симптоматики прибегают к помощи рентгенологического и или радиоизотопного метода (ов) исследования скелета. Радиоизотопный метод более чувствителен в отношении выявления патологических очагов в костях.





Таблица 294-4. Определение стадии лимфомы (необходимые диагностические методы)



1. Адекватная инцизионная биопсия с последующей оценкой гистологического препарата опытным гематологом

2. Детальный опрос больного с выяснением вопроса о лихорадочном состоянии и его продолжительности, потливости в ночное время без видимых причин и ее интенсивности, неспровоцированном зуде кожи, необъяснимом уменьшении массы тела

3. Детальное физикальное обследование; особое внимание уделяют всем группам лимфатических узлов, в том числе кольцу Вальдейера (непрямая ларингоскопия), определяются размеры печени и селезенки

4. Лабораторные методы исследования

Полный анализ крови, включая определение СОЭ Определение активности сывороточной щелочной фосфатазы Исследование функции почек Исследование функции печени

5. Радиологические методы исследования

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки (в переднезадней и боковых проекциях) Двусторонняя нижняя лимфография

Компьютерная томография органов брюшной полости в сочетании с ультразвуковым методом или без него

Обзорная рентгенография костей скелета, в том числе грудных и поясничных позвонков, костей таза, проксимальных отделов длинных трубчатых костей и любых участков болезненности в костях







Таблица 294-5. Определение стадии лимфомы (диагностические методы исследования в зависимости от определенных условий)



1. Компьютерная томография всех органов грудной клетки при выявлении изменений или подозрении на них при рентгенологическом исследовании

2. Инцизионная или пункционная биопсия костного мозга при:

— увеличении активности щелочной фосфатазы

— необъяснимой анемии или подавлении других ростков кроветворения

— признаках вовлечения в процесс костей, определяемых при рентгенологическом или радиоизотопном методе исследования

— III или IV стадии болезни

3. Диагностическая лапаротомия и спленэктомия, если решение вопроса о лечении зависит от определяемых в брюшной полости опухолевых масс или их отсутствия







Таблица 294-6. Определение стадии лимфомы (вспомогательные диагностические методы)



1. Сцинтиграфия костей скелета1

2. Сцинтиграфия печени и селезенки1

3. Сканирование всего тела при использовании радиоактивных изотопов галлия'

4. Биохимическое исследование сыворотки, в том числе определение ионов кальция и мочевой кислоты на протяжении всего периода лечения



1 Не может служить самостоятельным диагностическим критерием болезни Ходжкина без подтверждения результатами биопсии.





К необходимым диагностическим методам относятся рутинные анализы крови (в том числе определение СОЭ) и мочи. Обязательно исследование функций печени и почек, однако само по себе оно не обеспечивает информацией о распространенности процесса или специфическом поражении органов. Так, например, измененные функциональные пробы печени не свидетельствуют об ее специфическом опухолевом повреждении, но по характеру этих изменений можно исключить другие, неспецифические, неопухолевые процессы. Биопсию костного мозга всегда следует проводить, если присоединяется общая симптоматика, а также при ее отсутствии, но генерализованной аденопатии и при диагностической лапаротомии. У больных, у которых общая симптоматика отсутствует, но клинически процесс локализуется выше диафрагмы (при невыявленной с помощью лимфографии, компьютерной томографии и ультразвукового метода патологии), костный мозг очень редко вовлекается в процесс, поэтому его биопсия в этих случаях необязательна.

В 1968 г. группа исследователей Стэнфордского университета предложила определять стадию болезни с помощью лапаротомии как метода оценки распространенности процесса, определения механизма его распространения и использования получаемых при этом данных для разработки терапевтических подходов. У 1/3 больных в удаленной при лапаротомии селезенке, размеры которой находились в пределах нормы, была выявлена специфическая патология, и, наоборот, у 25 % больных в увеличенной селезенке опухолевый процесс не был выявлен, а спленомегалия была обусловлена реактивной гиперплазией. Увеличение селезенки при болезни Ходжкина связывали с вовлечением в процесс печени. Патология печени редко (менее 0,5 %) отмечается при патологии селезенки, не сопровождающейся ее увеличением. У 28 % больных с положительными результатами лимфографии и увеличенной селезенкой печень вовлекалась в патологический процесс. Результаты, полученные исследователями Стэнфордского университета, свидетельствуют и о том, что лимфография служит точным методом определения вовлечения в процесс лимфатических узлов. Лишь у 15 % больных с положительными результатами лимфографии при инцизионной биопсии не было выявлено патологии лимфатических узлов, что можно объяснить неудачным выбором узлов для биопсии, так как обычно они бывают гиперплазированы.

Лапаротомию, позволяющую определить стадию болезни, не следует расценивать как рутинный метод. Если все же ее производят, то она должна включать в себя игольную биопсию не менее двух участков в обеих долях печени, клиновую биопсию края правой ее доли и биопсию других, предположительно пораженных опухолью участков, а кроме того, спленэктомию и игольную биопсию забрюшинных лимфатических узлов, отмеченных при лимфографии. На основании данных послеоперационной рентгенографии определяют, были ли удалены именно эти заинтересованные лимфатические узлы. Во время лапаротомии проводят биопсию и лимфатических узлов ворот печени, а у женщин детородного возраста сдвигают яичники в латеральном или центральном направлении для защиты их от облучения. Удаленную селезенку исследуют послойно (разрезы производят через каждые 0,3 см) и при обнаружении опухоли подсчитывают число опухолевых очагов. Выяснение вопроса о вовлечении в опухолевый процесс печени может играть решающую роль в выборе метода лечения и позволяет избежать спленэктомии или обследования забрюшинного пространства. Альтернативой диагностической лапаротомии служит лапароскопия. По результатам лапаротомии стадию болезни пересматривают у 35 % больных. Следует подчеркнуть, что это редко обусловливает изменения в планах лечения, особенно если предполагается использовать либо одну химиотерапию, либо ее сочетание с лучевой терапией. В среднем в США после диагностической лапаротомии при болезни Ходжкина 1,5 % больных умирают, а примерно у 12 % развиваются разнообразные осложнения. Однако в клиниках, в которых эта операция производится редко, соответствующие показатели составляют 6,6 и более 25 %. При некоторых стадиях и типах болезни Ходжкина уровень операционной смертности может превышать ожидаемый в течение 5 лет непосредственно в результате болезни. Сама по себе спленэктомия не влияет на результаты лучевой или сочетанной (лучевая и медикаментозная) терапии.

Участники конференции по стадиям болезни Ходжкина в Энн Арборе рекомендовали предоставлять результаты диагностических и клинических исследований (т. е. совокупность всех консервативных методов исследования) и итогового патоморфологического определения стадии болезни, включающего в себя результаты хирургических методов: биопсии печени, перитонеоскопии и лапаротомии. Этот подход к определению стадии нужен для того, чтобы разные исследователи, использующие различные методы определения, могли сравнить результаты лечения, основываясь на клинических данных.

Traitement. В настоящее время более 70 % больных излечиваются при проведении им полихимиотерапии или сочетанного лечения. Из-за строгих требований, предъявляемых к формированию полей облучения и блокированию здоровых органов и тканей, лучевая терапия представляет собой одну из самых трудных задач для врача-радиолога. Лучевая терапия требует большого опыта, который невозможно приобрести при лечении всего нескольких больных в год, кроме того, для этого необходимо и специальное оборудование. Наиболее подходят для использования в клинической практике линейные ускорители, обеспечивающие высокую энергию пучка в пределах 4—8 МэВ. Киловольтажное оборудование в настоящее время более не используется, поскольку не обеспечивает адекватного воздействия. Допустимо использование установок с кобальтом-60, что, однако, связано с увеличением краевого воздействия за счет большего рассеивания лучевого пучка.

При проведении современных программ химиотерапии требуется соблюдение точных доз препаратов, которые при необходимости можно увеличивать или уменьшать с помощью специальной шкалы баллов, учитывая самые низкие показатели количества элементов крови перед началом лечения и их количество в день начала его очередного цикла. Для того чтобы лечение было безопасным, врач должен обладать определенным опытом лечения этих больных и использования противоопухолевых препаратов вообще, поэтому лечение в этих случаях нельзя доверять врачу не специалисту в этой области. Неопытный врач часто назначает меньшие, чем необходимо, дозы препаратов, исключает тот или другой препарат из схемы, не соблюдает строгой последовательности их использования внутри схемы, преждевременно прерывает курс лечения. Все это, безусловно, уменьшает вероятность излечения.

Невзирая на высокую эффективность современных методов лечения при болезни Ходжкина, они продолжают совершенствоваться. Клинические испытания направлены прежде всего на разработку более безопасных медикаментозных и лучевого методов, определения их роли как самостоятельных методов, так и в сочетании один с другим на разных стадиях болезни и при различных ее типах. Некоторые общие принципы, однако, можно считать вполне ясными. В настоящее время полагают, что наиболее верным служит либо только лучевой, либо только комбинированный медикаментозный метод. Выбор одного из них определяется стадией болезни. Сравнение результатов сочетанной (химио- и лучевая) терапии и раздельного использования этих методов лечения свидетельствует о том, что рецидивы после лучевого метода успешно купируются химиопрепаратами. При этом продолжительность жизни та же, что и у ранее не леченных больных с теми же стадиями болезни и гистологическими вариантами. Это означает, что для больных, леченных только с помощью облучения, может быть зарезервировано лечение химиопрепаратами, т. е. в случае рецидива после лучевой терапии им как бы дается повторный шанс на излечение.

Лучевая терапия в качестве дополнения к медикаментозной в III и IV стадиях болезни не вышла за рамки эксперимента. Все еще не доказано, что этот подход превышает по эффективности химиотерапию, но в то же время он сопровождается риском учащения поздних осложнений. До настоящего времени не подтверждена польза от дополнения комбинированной химиотерапии лучевым методом, однако интересны данные, полученные при локальном облучении и в сниженных дозах органов, вовлеченных в опухолевый процесс, между циклами химиотерапии.

Большое значение имеет и доза облучения, так как вероятность рецидива в пределах полей облучения обратно пропорциональна дозе и уменьшается примерно до 1 % при очаговой дозе 44 Гр (4400 рад). Поскольку с помощью линейного ускорителя удается добиться адекватной геометрической определенности полей облучения с минимальным допуском на рассеянное облучение, то создается возможность осуществить облучение крупными полями с меньшим токсическим воздействием на костный мозг и меньшим воздействием рассеянного облучения на непораженные, но чувствительные к лучевому воздействию жизненно важные органы. Несмотря на применение защитных блоков и довольно четкие границы пучка лучей, рассеянное излучение на легкие нередко достигает 2 Гр (200 рад). Воздействию рассеянных лучей в сходных дозах подвергаются и яички при облучении нижних отделов живота, даже несмотря на применение протяженных защитных экранов.

Для лечения больных со всеми типами лимфом используют три варианта лучевого воздействия. При очаговом облучении лучи воздействуют только на опухолевые массы и минимально — на пограничные здоровые ткани. Мантиевидное облучение означает воздействие на шейные, подмышечные, медиастинальные, верхние околоаортальные и околоушные лимфатические узлы, как правило, в виде единого поля. Эту модификацию называют крупнопольным облучением. Для него при необходимости воздействия на забрюшинные лимфатические узлы формируется поле в виде перевернутой литеры «У», а если оно сочетается с мантиевидным облучением, то его называют облучением всех лимфатических узлов тела организма. Строго говоря, этот термин неправомочен, так как многие группы лимфатических узлов остаются вне полей облучения, поэтому более правильно называть этот вариант лучевой терапии облучением всех лимфатических узлов, расположенных по оси тела. Наибольшую трудность в лучевой терапии при болезни Ходжкина представляет разметка границы защитных блоков в областях локализации спинного мозга на противолежащих полях, шеи, сердца. При переоблучении зон перекрывания полей в дозах, достаточных для повреждения спинного мозга, возможно развитие лучевого миелита.

Монохимиотерапия в качестве основного метода при болезни Ходжкина в поздних стадиях практически не проводится. Четырехкомпонентная схема, состоящая из мустаргена, винкристина (онковин), преднизона и прокарбазина (МВПП), была предложена в качестве стандартной для лечения больных в III и IV стадиях. Она позволила добиться ремиссии у 80 % больных, причем у 63 % из них рецидивы не наступили в течение 20 лет после ее начала в результате проведения всего лишь 6 циклов лечения. Если же рецидив развивался, то в большинстве случаев в первые четыре года после начала ремиссии.

Для уменьшения токсичности препаратов, входящих в эту схему, сохранении их противоопухолевой активности были предложены разнообразные модификации с заменой того или другого компонента на сходный по действию препарат. Несмотря на то что преимущество модифицированных схем остается недоказанным, при особых обстоятельствах возможно их использование. Подробный обзор этих программ можно найти у DeVita и соавт. В настоящее время разработаны и параллельно с классической схемой лечения испытываются разнообразные сочетания химиопрепаратов, не вызывающие перекрестной резистентности. Это позволило выяснить, действительно ли чередование не вызывающих перекрестной резистентности сочетаний препаратов более эффективно при болезни Ходжкина на поздних стадиях, чем лучевая и полихимиотерапия. Вероятно, схема, включающая в себя адриамицин, блеомицин, винбластин и декарбазин (АБВД), столь же действенна, как и стандартная схема МВПП. Обнадеживающие результаты получены при совершенно новом подходе к лечению, заключающемуся в проведении гибридных полуциклов стандартной схемы МВПП и адриамицина, блеомицина и винбластина (МВПП—АБВ). В качестве «терапии спасения» при рецидивах после индуцированной стандартной схемой ремиссии или резистентности к ней прибегают к помощи других сочетаний уже известных и новых препаратов.

На результаты лечения в конкретной стадии болезни влияет целый ряд факторов. К ним можно отнести общую симптоматику или ее отсутствие и гистологический тип опухоли. Общая симптоматика усугубляет прогноз, так как само ее появление в целом отражает как больший объем опухолевых масс, так и большую скорость распространения процесса. Объем опухоли служит тем клиническим показателем, который очень трудно отразить в существующих клинических классификациях. Однако большие опухолевые массы в средостении, более четырех опухолевых узлов в селезенке и итоговую патоморфологическую стадию III2 относят к прогностически неблагоприятным признакам. Важен и гистологический тип опухоли. Так, например, для больных, леченных только с помощью облучения, нодулярный склероз считается прогностически благоприятным гистологическим вариантом. Вопрос о выборе метода лечения больных с большими опухолевыми массами в средостении, вовлечением в процесс ткани легких по продолжению с лимфатических узлов, четырьмя и более опухолевыми узлами в селезенке, а также находящихся в клинической и итоговой патоморфологической III2 стадии еще не решен; часто им назначают комплексное лечение (облучение и химиопрепараты).

Подходы к проведению специфического облучения. Очаговое облучение. Больным, у которых в опухолевый процесс вовлечен одиночный лимфатический узел в верхнем правом отделе шеи, особенно при гистологическом варианте, когда преобладают лимфоциты, лапаротомия не показана, поскольку в этих случаях селезенка или забрюшинные лимфатические узлы затрагивается редко. Облучением области поражения в дозе 35—40 Гр (3500— 4000 рад) можно индуцировать длительную ремиссию, причем у 95 % больных в течение продолжительного периода рецидивы не развивались.

Крупнрпольное облучение. Больным, находящимся в клинических стадиях IA и IIА (нодулярный склероз или смешанно-клеточный вариант), у которых в процесс вовлечены наддиафрагмальные группы лимфатических узлов, назначают только облучение. Лапаротомия им не показана, однако селезенка обязательно должна быть включена в поле облучения. В результате лечения более чем у 90 % больных рецидивы не наступают на протяжении периода наблюдения более 10 лет. Заинтересованность отдельных паховых лимфатических узлов служит показанием к проведению скорее крупнопольного (в виде перевернутой литеры «У»), нежели очагового, облучения. В этом случае определяют состояние печени с помощью лапаротомии или лапароскопии.

Облучение всех лимфатических узлов, расположенных по оси тела. При использовании в качестве критерия эффективности лечения продолжительности безрецидивного периода установлены преимущества облучения всех узлов, расположенных по оси тела перед мантиевидным облучением. В первом случае в поле облучения должна быть включена селезенка; при спленомегалии облучение в этой модификации не используется. Всем больным на стадиях очаговых поражений в сочетании с общей симптоматикой при условии ограничения лечения только с помощью облучения его следует проводить именно в модификации, когда облучаются узлы по оси тела. Ее назначают даже в том случае, если не обнаружены очаги ниже диафрагмы при диагностической лапаротомии, поскольку забрюшинные лимфатические узлы небезопасно оставлять необлученными даже при отрицательных результатах рандомизированных биопсий. Таким образом, у большинства из этих больных лапаротомия не строго показана. Относительно форм облучения при наддиафрагмальных очагах в клинических и патоморфологических ПА стадиях (смешанно-клеточный вариант и преобладание лимфоцитов) дискуссии еще продолжаются. Одинаковые результаты получены при облучении узлов по оси тела при клинической стадии и крупнопольном облучении при патоморфологической (лапаротомия) стадии.

Лечение больных с обширными опухолевыми массами в средостении. На стадии II болезни Ходжкина с опухолевыми массами в средостении, проявляющимися в виде занимающей более 1/3 грудной клетки зоны просветления на рентгенограмме в переднезадней проекции, частота обострений при проведении только лишь лучевой терапии остается высокой. В то же время, несмотря на развитие рецидивов, больших сроков выживания больных удается добиться с помощью «терапии спасения». Накопленный к настоящему времени опыт свидетельствует о том, что более предпочтительное сочетанное применение химио- и лучевой терапии в виде первичного лечения. Возможны два варианта: вначале либо облучают ограниченным полем для минимизации лучевого воздействия на ткань легких, либо проводят медикаментозное лечение, чтобы уменьшить объем опухолевых масс. Вполне возможно, что может быть достаточно только химиотерапии, однако этот ее аспект находится в стадии изучения. Только химиотерапия была одинаково успешна в стадиях III и IV как при массивных опухолях средостения, так и без них.

Комбинированная химиотерапия. В IIIA стадии болезни результативной оказываются классическая схема МВПП или ее варианты. Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о преимуществах циклов полихимиотерапии в отношении увеличения частоты ремиссий и уменьшения частоты рецидивов перед облучением лимфатических узлов по оси тела и одинаковой эффективности облучения на фоне полихимиотерапии. Данные некоторых исследований убедительно свидетельствуют о .больших шансах на увеличение продолжительности жизни больных в поздних стадиях болезни без рецидивов при полихимиотерапии по схеме МВПП, нежели при облучении узлов по оси тела. Не приносит большой пользы и дополнение полихимиотерапии облучением в полной дозе, за исключением нодулярного склероза у больных в стадии IIIБ с объемными опухолевыми массами, особенно при их локализации в средостении. В этих случаях эффект наступает при проведении схемы МВПП на фоне облучения по оси тела.

Наиболее результативной в IV стадии болезни оказывается химиотерапия по схеме МВПП или другая комбинация химиопрепаратов, которые, как установлено, столь же эффективны в отношении выживания больных в течение 5 лет, причем без рецидивов болезни, без использования противоопухолевых препаратов после наступления ремиссии в результате циклов химиотерапии. На частоту ремиссий и их продолжительность не влияют специфические опухолевые процессы во внутренних органах. Больным, у которых в процесс вовлекается костный мозг, химиотерапия должна проводиться в полном объеме. Только в этом случае можно надеяться, что частота и продолжительность ремиссий будут теми же, что и при вовлечении в опухолевый процесс печени или легких. При резистентности опухоли к препаратам МВПП можно использовать другие комбинации препаратов, например АБВД. Эта схема позволяет добиться долговременных полных ремиссий после неудачи с препаратами МВПП. Если же и та и другая схема оказалась неэффективной, то следует сделать выбор между другими сочетаниями химиопрепаратов (с учетом их токсичности) и одним химиопрепаратом как паллиативной формы лечения. При этом бывает полезно вернуться к монохимиотерапии с использованием препаратов, которые входили в ранее используемые комплексы, но в других дозах и по другой схеме. Например, у больных в конечных стадиях болезни или резистентности к МВПП эффект может наступить при ежедневном приеме прокарбазина или дробном введении больших доз алкилирующих противоопухолевых препаратов.

В некоторых клиниках изучают возможность использования противоопухолевых препаратов в больших дозах на фоне облучения всего тела с последующей аутотрансплантацией костного мозга при болезни Ходжкина, резистентной к первоначальному лечению. В некоторых случаях этот метод обеспечивал наступление длительной ремиссии. Проводятся клинические испытания разнообразных биологических субстанций; в частности, большие надежды связывают с моноклональными антителами анти-Кil, нагруженными изотопами с альфа-типом распада.

Побочные эффекты.
К острым побочным эффектам лучевой терапии относятся тошнота, рвота, подавление костномозгового кроветворения и изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Все эти реакции весьма опасны, однако они, как правило, быстро разрешаются по окончании облучения. В течение 6 нед — нескольких месяцев после завершения курса лучевой терапии возможно развитие более грозных осложнений: миелитов, пневмонитов и иногда перикардита. Из поздних осложнений можно отметить фиброзные изменения в мягких тканях и легких в пределах полей облучения, аномалию коронарных артерий, персистирующие фиброзные процессы в костном мозге и панцитопению, а кроме того, развитие в облученных участках новых злокачественных опухолей.

Угнетение костномозгового кроветворения представляет собой наиболее серьезный ранний побочный эффект. В период медикаментозного лечения необходимо следить за содержанием в крови форменных элементов, а дозы цитостатиков следует изменять в зависимости от числа лейкоцитов и тромбоцитов в крови согласно приведенным в специальной литературе рекомендациям. Наиболее неприятные ощущения у больных вызывают тошнота, рвота, алопеция. Для купирования тошноты и рвоты, связанных с приемом противоопухолевых препаратов, предложены ?-9-тетрагидроканнабинол и метоклопрамид. Многие больные нуждаются в эмоциональной поддержке, поэтому врач должен их успокоить, разъяснив, что все эти явления носят временный характер и исчезнут после завершения курса лечения, а волосяной покров обязательно восстановится. Следствием химиотерапии может стать стерильность, чаще развивающаяся у мужчин. Эффективность химиотерапии зависит от опытности врача. Совершенно недопустимо произвольно уменьшать или увеличивать дозы препаратов, поскольку это самым отрицательным образом сказывается на результатах лечения.

Одним из поздних осложнений сочетанного лечения (химио- и радиотерапия), особенно характерным для начальных стадий болезни, служит развитие острого миелоидного лейкоза. В течение 10 лет после завершения лечения лейкоз развивается у 5—7 % больных. Повышается также уровень заболеваемости лимфоцитарными лимфомами. Риск развития новой опухоли можно не принимать во внимание, поскольку без лечения больной все равно умирает. Учитывая повышенный риск развития новой опухоли, не следует проводить сочетанное лечение, если можно ограничиться либо облучением, либо химиопрепаратами.





Лимфоцитарные лимфомы



Лимфомы, как и болезнь Ходжкина, имеют лимфоретикулярное происхождение. Разные формы лимфом отличаются одна от другой по клеточному происхождению, возрастному распределению, клинической симптоматике, стадии на момент диагностики и реакции на лечение. Термин «лимфомы» объединяет широкий спектр заболеваний от лимфомы Беркитта у детей в странах Африки до фолликулярных и диффузных лимфом взрослых. Термин «неходжкинские лимфомы» для обозначения этой группы заболеваний употреблять не следует, правильнее пользоваться термином «лимфоцитарные лимфомы». Большинство лимфоцитарных лимфом представлены моноклональными В-клеточными опухолями (см. табл. 294-1).

Manifestations cliniques. Лимфоцитарные лимфомы обычно бывают представлены безболезненным, локальным или генерализованным увеличением лимфатических узлов на фоне гепатоспленомегалии или без нее. В брюшной полости нередко определяются опухолевые массы. Вовлечение в процесс лимфатических узлов кольца Вальдейера более типично для лимфоцитарных лимфом, нежели для болезни Ходжкина, и часто сопровождается патологией желудочно-кишечного тракта. На начальных этапах болезни могут определяться множественные очаги (или очаг) поражения в легких, костях, желудочно-кишечном тракте, коже или других паренхиматозных органах. Общая симптоматика, типичная для болезни Ходжкина, менее присуща лимфоцитарным лимфомам, однако она предполагает усугубление прогноза.

При фолликулярных лимфомах лимфаденопатия может определяться в течение продолжительного периода. Часто изменения, выявляемые при биопсии лимфатического узла, трактуют как атипичные или гиперпластические. Впоследствии сравнительный анализ результатов повторной и первичной биопсии нередко позволяет прийти к выводу, что изменения, расцениваемые в самом начале как неспецифические, на самом деле имеют лимфомную природу.

Diagnostic différentiel. Дифференциальная диагностика лимфоцитарных лимфом как причины лимфаденопатии сходна с таковой при болезни Ходжкина. Учитывая, что больные с лимфоцитарными лимфомами в среднем на 15 лет старше лиц, страдающих болезнью Ходжкина, дифференциальную диагностику следует проводить в первую очередь с другими злокачественными опухолями.

Диагностика и морфологические аномалии. Диагностика лимфоцитарной лимфомы основывается на результатах биопсии лимфатических узлов, так как при оценке биоптатов других тканей могут возникать большие трудности. Морфологические исследования относятся к наиболее важным при оценке больного, поскольку в отличие от болезни Ходжкина выбор лечения в большей мере зависит от гистологического варианта лимфомы, нежели от ее стадии. Гистологическая классификация, предложенная Rappaport, в настоящее время нашла широкое применение вследствие своей высокой воспроизводимости и пригодности для оценки прогноза болезни (табл. 294-7). В приведенной классификационной системе Rappaport врач должен хорошо ориентироваться, потому что она использована в большинстве клинических наблюдений. В последующем к классификации Rappaport были предложены еще шесть классификаций, что привело к значительной путанице в терминологии. Национальный Институт рака США поддержал исследования для разработки «Рабочей формулировки для клинического использования», что позволило объединить все самое ценное, что имелось в каждой классификации. Последняя классификационная система получила широкое распространение, она будет использована и в настоящей главе. По мере необходимости терминология, предложенная Rappaport, будет приводиться параллельно в скобках. Основной подход в «Рабочей формулировке» тот же, чти и в классификации по Rappaport, т. е. разделение форм лимфоцитарных лимфом на основе нодулярного или диффузного роста опухоли, а также ее клеточного состава. Иммунологическая терминология в «Рабочей формулировке» не используется, однако если определяется иммунологический фенотип клеток, то легко установить его корреляцию с той или иной формой лимфомы. Кроме того, «Рабочая формулировка» подразумевает разделение лимфоцитарных лимфом на три степени в зависимости от их агрессивности: лимфомы низкой степени злокачественности менее, а лимфомы высокой степени соответственно более агрессивны. Практическое применение классификационной системы «Рабочая формулировка» облегчает сопоставление результатов разных исследований. В наиболее ранних работах еще использовалась классификация по Rappaport, поэтому при их упоминании в настоящей главе будет сохранена оригинальная терминология.



Таблица 294-7. Классификация лимфом



Наиболее существенным прогностическим фактором служит структура вовлеченного в опухолевый процесс лимфатического узла (фолликулярная или диффузная). Фолликулярные лимфомы более доброкачественны по сравнению с диффузными того же клеточного состава. Внутри фолликулярной формы темпы развития процесса и реакция на лечение зависят от цитологии фолликулов: медленнее прогрессирует болезнь, если в них определяются малые клетки с расщепленным ядром, и быстрее, если в них присутствуют крупные клетки. Диффузные лимфомы клинически более агрессивны, нежели фолликулярные, за исключением лимфомы, представленной малыми лимфоцитами, напоминающей хронический лимфоидный лейкоз и отличающейся длительным течением. На момент установления клинической стадии болезни у 40 % больных с диффузными крупноклеточными лимфомами процесс имеет региональный характер, хотя, если в последующем проводится только локальная терапия, уровень рецидивов очень высок (см. далее). Напротив, у больных с фолликулярными лимфомами, в основном представленными малыми клетками с расщепленным ядром, процесс диссеминирует, что легко можно подтвердить результатами самых рутинных исследований. В этих случаях обычны рецидивы, наступающие на 5—10-й год ремиссии.

Иммунологические аномалии. Иммунные функции при лимфоцитарных лимфомах изменяются в меньшей степени, чем при болезни Ходжкина, хотя у больных с лимфомами промежуточной и высокой степеней злокачественности (например, диффузные крупноклеточные лимфомы) могут быть выявлены изменения реакции гиперчувствительности замедленного типа. При фолликулярных лимфомах, представленных преимущественно малыми клетками с расщепленным ядром, иногда угнетается реакция Т-лимфоцитов на стимуляцию фитогемагглютинином и снижается кожная реакция в пробах с разными антигенами. Однако это происходит только при прогрессировании процесса. Гуморальный иммунитет чаще, чем при болезни Ходжкина, нарушается у больных с лимфоцитарными лимфомами, представленными малыми лимфоцитами, что проявляется в моноклональной гаммапатии или гипогаммаглобулинемии.

Определение стадии болезни. Стадию болезни необходимо определить до начала лечения и после гистологического подтверждения диагноза. Объем клинических исследований определяется морфологической картиной и тактикой лечения, которое предполагается провести у конкретного больного. Стадию лимфоцитарных лимфом определяют по тому же принципу, что и при болезни Ходжкина, хотя последовательность мероприятий при этих заболеваниях различна, так как лимфоцитарные лимфомы чаще проявляются в виде внелимфатических локализаций. Более того, во многих случаях болезни во II, III и IV стадиях используются сходные подходы к системному лечению в сочетании с облучением или без него, и, таким образом, подразделение на стадии при лимфоцитарных лимфомах имеет меньшее значение. У относительно небольшой группы больных, составляющей менее 10 % всех лиц с лимфоцитарными лимфомами, после определения клинической стадии устанавливаются лишь очаги поражения. Наиболее предпочтительным методом лечения этих больных служит облучение, поэтому для точного определения распространенности процесса оправданно расширенное стадирование вплоть до лапаротомии. У остальных больных диагностика поздних стадий, как правило, не затруднена, при этом хирургические инвазивные методы применяются в ограниченном объеме или не показаны вообще. В тех случаях, когда из-за преклонного возраста больного или по каким-то другим причинам лечение ограиичивается местным паллиативным облучением или системной монохимиотерапией, то даже минимальные процедуры для определения стадии проводить не следует. Таким образом, хирургические вмешательства, предпринимаемые для установления стадии лимфоцитарной лимфомы, совсем необязательны. Основная задача определения стадии — установить распространенность процесса, его локальность (стадия I или II со смежностным поражением), когда лечение можно ограничить облучением, или диссеминированность (стадия II с несмежностным поражением, или стадии III и IV), когда требуется уже системное лечение.

Поскольку морфологические признаки лимфоцитарных лимфом четко коррелируют со специфическими клиническими проявлениями, реакцией на лечение и прогнозом, то ее можно учитывать при определении объема мероприятий, необходимых для уточнения стадии болезни и метода лечения. Например, у 80 % больных с фолликулярной лимфомой гистологически устанавливается фолликулярная, представленная преимущественно малыми клетками с расщепленным ядром (нодулярная, с трудом дифференцируемая лимфома, НТДЛ), лимфома или фолликулярная смешанно-клеточная лимфома, т. е. представленная как малыми клетками с расщепленным ядром, так и крупными клетками (нодулярная смешанно-клеточная лимфома, НСЛ). У 80—90 % этих больных при клиническом обследовании в сочетании с рутинным цитологическим исследованием устанавливаются III и IV стадии болезни. На ранних этапах определения стадии следует использовать только методы, которые при наименьшем травматическом воздействии позволяют с высокой степенью достоверности определить поздние стадии болезни. Этим требованиям удовлетворяют лимфография и биопсия костного мозга, позволяющие обычно избежать диагностической лапаротомии. Примерно у 90 % больных с фолликулярными и у 60—70 % больных с диффузными лимфоцитарными лимфомами данные лимфографии положительны. Частота вовлечения в процесс селезенки, печени и/или костного мозга у,них очень высока (90 %), и, напротив, при отрицательных результатах лимфографии они вовлекаются в процесс реже (10 % и менее). Результаты исследования костномозгового пунктата диагностического значения не имеют, поэтому костный мозг рекомендуется исследовать при помощи двусторонней трепанобиопсии в зоне верхнезадней ости подвздошной кости. Частота его поражения при лимфомах с низкой степенью злокачественности (фолликулярные или диффузные) составляет по меньшей мере 50—60 %, хотя в большинстве случаев оно не сопровождается изменением числа клеток в периферической крови.

При отрицательных результатах биопсии костного мозга и, таким образом, отсутствии показаний к системному лечению следует определить состояние печени. С помощью неприцельной чрескожной пункционной биопсии ее повреждение удается выявить у 20 % больных, с помощью множественных прицельных биопсий во время перитонеоскопии — еще у 20—30 % больных. У остальных больных 50 % вовлечение в процесс печени диагностируют при биопсии во время лапаротомии, которую проводят при отсутствии признаков IV стадии процесса после проведения упомянутых методов. Ее цель состоит в выявлении микроочаговых изменений в ткани печени. Она вовлекается в процесс у 65 % больных с лимфомами низкой степени злокачественности независимо от того, узловые они или диффузные. Примерно у 20 % больных с диффузными крупноклеточными лимфомами диагностируют I стадию заболевания; они могут стать кандидатами только для мегавольтного облучения. Однако в этих случаях рекомендуется произвести диагностическую лапаротомию, чтобы подтвердить стадию лимфомы, поскольку только облучение во II стадии значительно менее эффективно, нежели облучение в сочетании с химиотерапией или одна только химиотерапия. Венеузловые проявления в виде поражения кольца Вальдейера и опухолевых очагов в костях, головном мозге, яичках и других органах более свойственны крупноклеточным лимфомам с высокой степенью злокачественности, чем лимфоцитарным лимфомам с низкой степенью злокачественности.

Типы лимфоцитарных лимфом. Фолликулярные лимфомы, представленные в основном малыми клетками с расщепленным ядром (нодулярные с трудом дифференцируемые лимфомы). Это наиболее распространенная группа фолликулярных лимфом с более однородной клинической картиной по сравнению с другими формами фолликулярных лимфом. Заболевают взрослые (преимущественно в возрасте после 40 лет) и очень редко дети, но известны случаи заболевания детей в возрасте до 15 лет. Фолликулярные лимфомы с малыми клетками, ядро которых расщеплено, поначалу не проявляются симптоматикой и характеризуются безболезненным увеличением шейных, подмышечных и паховых лимфатических узлов. У некоторых больных заметное увеличение забрюшинных и мезентериальных узлов обусловливает острые проявления дисфункции желудочно-кишечного тракта, в том числе кишечной непроходимости, кровотечений и инвагинации кишки. Иногда лимфома проявляется в виде обструкции мочеточников с последующим развитием почечной недостаточности. Несмотря на то что больной может заметить у себя увеличение одного лимфатического узла или нескольких, с помощью лимфографии или других методов выявляют распространенную и нередко симметричную лимфаденопатию. Иногда увеличение лимфатического узла определяется в течение нескольких лет, но оно происходит столь медленно и неопределенно, что больной не видит основания для обращения к врачу. Селезенка часто бывает увеличенной, что, однако, в самом начале болезни не сопровождается какой-либо клинической симптоматикой. Позднее, по мере прогрессирования болезни, она заметно увеличивается и становится причиной очаговой симптоматики и проявлений гиперсплении. Лимфоидная ткань кольца Вальдейера вовлекается в процесс значительно чаще, чем при болезни Ходжкина. Аденопатия в областях внутреннего надмыщелка плечевой кости и подколенной ямки свидетельствует о лимфоцитарной лимфоме с низкой степенью злокачественности. Лимфоидные массы могут обусловить появление хилезного выпота в плевральной полости и/или асцит, в основном в результате сдавления лимфатических сосудов. Центральная нервная система крайне редко вовлекается в процесс, хотя возможны сдавление периферических нервов опухолевыми массами и проникновение опухоли в эпидуральное пространство. В начале болезни периферическая кровь обычно не отличается от крови здорового человека. Впрочем, тщательный анализ мазка крови позволяет выявить типичные клетки с расщепленным ядром, которые, однако, не имеют диагностического значения. При обычном исследовании аспирата костного мозга каких-либо изменений выявить чаще всего не удается. С помощью трепанобиопсии или биопсии при открытом доступе к кости у 85 % больных с фолликулярными лимфомами с низкой степенью злокачественности уже в самом начале болезни можно диагностировать вовлечение в процесс костного мозга с локализацией опухолевых масс в паратрабекулярных областях (в норме лимфоидные костномозговые фолликулы локализуются центрально).

Клиника при фолликулярных лимфомах весьма вариабельна и определяется прежде всего цитологическими характеристиками клеток, образующих фолликулы. Иногда процесс протекает вяло, лимфаденопатия выявляется за несколько лет до установления диагноза, а больной чувствует себя удовлетворительно в течение 5 лет и более после диагностирования болезни. В других случаях темпы прогрессирования процесса ускорены с самого начала, в результате чего требуется срочно начать лечение. В настоящее время совершенно ясно, что со временем фолликулярные лимфомы с низкой степенью злокачественности трансформируются в высокозлокачественные диффузные крупноклеточные лимфомы. Тем не менее во всех случаях болезнь отличается злокачественностью течения и, несмотря на то что иногда наступает спонтанная регрессия лимфаденопатии, в большинстве случаев (особенно если в фолликулах находятся и большие, и малые клетки) клинические сложности появляются уже в течение первого года после установления диагноза. Прогрессирование болезни сопровождается ускорением увеличения очаговых или асимметричных лимфатических узлов. Увеличение лимфатических узлов сопровождается выраженной местной симптоматикой, опухоль становится более устойчивой к ранее эффективному лечению. У больного может уменьшаться масса тела, присоединяются лихорадочное состояние и ночные поты. В процесс вовлекаются нелимфоидные органы и ткани. Повторные биопсии в период ускорения прогрессирования болезни позволяют в большинстве случаев установить изменение цитологических признаков в сторону преобладания крупных, менее дифференцированных клеток, образующих фолликулы, или стирание нодулярной архитектуры диффузно расположенными крупными клетками. Эволюция подобного рода определяется в 60 % случаев фолликулярных лимфом с низкой степенью злокачественности с малыми расщепленными клетками. При аутопсии выявляют, что из всех умерших, которым был поставлен диагноз нодулярной с трудом дифференцируемой лимфомы, почти у 10 % определяются признаки фолликулярной формы опухоли.

Фолликулярная смешанно-клеточная (малые клетки с расщепленным ядром и крупные клетки) лимфома с низкой степенью злокачественности (нодулярная смешанная лимфома). Фолликулярная лимфома, представленная малыми клетками с расщепленным ядром, имеет много общего с реже встречающимися фолликулярными смешанно-клеточными лимфомами. Последние отличаются по прогнозу, частоте вовлечения в процесс костного мозга, а также по типу и локализации пораженных лимфатических узлов. Эти отличия можно отнести на счет меньшей склонности к миграции крупных лимфоцитов бластного типа. Костный мозг на момент диагностики реже вовлекается в процесс, а опухолевые массы в брюшной полости, наоборот, выявляются чаще. В отличие от лимфом преимущественно с малыми лимфоцитами с расщепленным ядром при нодулярной смешанной лимфоме полихимиотерапия позволяет добиться полной продолжительной ремиссии без рецидивов, что свидетельствует о возможности излечения.

Фолликулярные лимфомы, представленные преимущественно крупными клетками, со средней степенью злокачественности (нодулярные гистиоцитарные лимфомы). Эта группа лимфом обычно обсуждается вместе с диффузными крупноклеточными лимфомами, так как по течению и прогнозу они отличаются от фолликулярных лимфом с низкой степенью злокачественности. Опухолевые клетки в этих лимфомах крупные и слабо дифференцированные, что означает более агрессивный рост опухоли, несмотря на сохранение ее фолликулярной структуры.

Диффузные лимфомы. Диффузные лимфоцитарные лимфомы представляют собой ряд заболеваний с разнообразными проявлениями и клиническим течением. Наименее злокачественной считается малая лимфоцитарная лимфома с низкой степенью злокачественности, которая по исходу обычно неотличима от хронического лимфоидного лейкоза. Диффузная лимфома с низкой степенью злокачественности, представленная малыми клетками с расщепленным ядром, начинается и протекает так же, как и фолликулярный ее вариант. На момент первого обращения больного к врачу опухоль, как правило, уже бывает распространена на все группы лимфатических узлов, печень, селезенку и костный мозг. Частота вовлечения в процесс костного мозга и печени составляет более 50 %. При диффузной лимфоме с низкой степенью злокачественности, представленной малыми клетками с расщепленными ядрами, только химиотерапия редко позволяет добиться излечения больного. Напротив, диффузные лимфомы со средней и высокой степенями злокачественности, смешанно-клеточные лимфомы (диффузные гистиоцитарные лимфомы по Rappaport) часто проявляются локальным увеличением лимфатических узлов или очаговыми внелимфатическими процессами. Более всего увеличиваются шейные и мезентериальные лимфатические узлы. Нередко в процесс вовлекаются желудочно-кишечный тракт, кости скелета, щитовидная железа, яички, головной мозг, лимфатическая ткань кольца Вальдейера. Поражение костного мозга в начальном периоде обнаруживают почти у 10 % больных, но в большей части случаев он так и не вовлекается в процесс даже на поздних стадиях болезни. У 20 % больных, несмотря на всестороннее диагностическое обследование, определяется относительно локальный характер поражений. Диффузным крупноклеточным лимфомам, однако, свойствен высокоинвазивный местный рост, поэтому по мере прогрессирования болезни можно отметить вовлечение в процесс периферических нервов, появление опухолевых масс в эпидуральном пространстве, сдавление опухолью полой вены или дыхательных путей, деструкцию костной ткани. Возможно повреждение кожи, печени, почек, легких и даже головного мозга. Вовлечение в процесс костного мозга иногда сопровождается появлением в периферической крови крупных недифференцированных клеток.

Если диффузная крупноклеточная лимфома действительно локальна, то она может оказаться чувствительной к воздействию рентгеновских лучей (мегавольтная терапия). По некоторым сообщениям, более чем у 70 % больных с истинной I стадией болезни удается добиться 5-летнего срока выживаемости без рецидивов. Из-за различий в клинических проявлениях и реакции на лечение диффузные лимфобластные Т-клеточные лимфомы, лимфому Беркитта и диффузные недифференцированные неберкиттовские лимфомы у детей, подростков и взрослых лиц молодого возраста следует отличать от таковых у лиц более старшего возраста. Выделяют несколько единственных в своем роде клинико-патологических форм болезни.

Диффузные лимфоцитарные лимфомы с высокой степенью злокачественности (лимфобластные лимфомы). Эти опухоли составляют примерно 30 % от всех лимфоцитарных лимфом у детей и 5—10 % от лимфоцитарных лимфом у подростков и взрослых, причем лица мужского пола заболевают чаще. Характерным для этой группы лимфом считают вовлечение в процесс наддиафрагмальных лимфатических узлов (шейные, надключичные или подмышечные); в половине случаев обнаруживают массивную опухоль в переднем средостении. Возможно появление выпота в плевральной полости. У некоторых больных заболевание проявляется в виде паховой лимфаденопатии или патологии молочных желез, гонад, длинных трубчатых костей, кожи и других тканей. Вначале костный мозг и периферическая кровь могут и не быть вовлеченными в процесс, однако при неэффективности лечения неизбежно появляются лейкозоподобные изменения крови. Опухоль состоит из лимфоцитов с причудливо изогнутыми ядрами или без таковых, но независимо от этого они обладают характеристиками Т-клеток. По прошествии 2—3 мес в 30—50 % случаев развивается острый лейкоз, цитологически идентичный детскому острому лимфоидному лейкозу с общей характеристикой. Часто в процесс вовлекается центральная нервная система. Эти Т-клеточные опухоли у детей и лиц молодого возраста по цитологии отличаются от В-клеточной лимфомы Беркитта и недифференцированных неберкиттовских лимфом. Больным, у которых на основании клинических и патогистологических признаков диагностирована лимфобластная лимфома, мероприятия по определению стадии болезни проводятся в минимальном объеме, так как независимо от стадии им назначают химиотерапию. Современные схемы химиотерапии в сочетании с профилактикой повреждения центральной нервной системы позволяют в настоящее время существенно повысить результаты лечения: 50 % выживают в течение продолжительного времени без развития рецидивов (см. табл. 294-8).

Лимфома Беркитта. Впервые диффузная лимфома, образованная в центре фолликула В-клетками, была; выявлена у детей, проживающих в Африке, и охарактеризована Беркиттом. Болезнь отличается уникальными клиническими и эпидемиологическими признаками. Несмотря на то что больные встречаются повсеместно, к эндемическим очагам относятся центральные регионы Восточной Африки и Новая Гвинея. В эндемичных регионах неоднократно были получены подтверждения (серологические данные) инфицирования вирусом Эпстайна—Барр, которые сочетались со специфическими изменениями хромосом (см. раздел «Цитогенетика»).

Мужчины болеют чаще, чем женщины (соотношение заболевших мужчин и женщин в странах Африки составляет 8:5, в Америке 2:1). Средний возраст заболевших детей в странах Африки составляет 7 лет, а в Америке — 11 лет. В своей типичной «африканской» форме лимфома Беркитта первоначально проявляется в виде внелимфатической опухоли, исходящей из челюстных костей. Помимо этого, к излюбленным очагам поражения относятся органы брюшной полости (особенно яичники), а также молочные железы и мозговые оболочки. Возможно вовлечение в процесс костного мозга, хотя и нетипичное для лимфомы Беркитта, лейкоз развивается нечасто. Американскому варианту лимфомы в меньшей степени свойственны опухоли челюстных костей, а на момент диагностики определяется вовлечение в процесс органов полостей таза и живота (преимущественно желудочно-кишечный тракт). У 1/3 больных в конечном итоге в процесс вовлекается костный мозг и/или происходят изменения в спинномозговой жидкости.

Диагноз устанавливается на основании клинических признаков и гистологических и цитохимических данных. Опухоль весьма чувствительна к химиопрепаратам. Реакция на лечение зависит от стадии болезни и объема опухолевых масс. В настоящее время всем больным независимо от стадии процесса назначают химиопрепараты, при этом в половине всех случаев заболевания и у 90 % больных с единичным очагом и минимальной массой опухоли наступает длительная ремиссия, при которой не требуется поддерживающей терапии.

Traitement. Подходы к лечению больных в последнее 10-летие претерпели значительные изменения. Прошел испытания целый ряд разнообразных форм лечения, в том числе регионарное облучение, общее тотальное облучение лимфатических узлов, лечение одним или несколькими химиопрепаратами, а также их сочетание с облучением. Стратегия лечения была разработана с учетом классификации болезни по стадиям и патоморфологическим проявлениям. Установлено, что, во-первых, наиболее локализованные лимфомы (за исключением I стадии крупноклеточной лимфомы) не поддаются воздействию только облучения, поэтому при попытке лечения этим методом поля облучения должны формироваться так, чтобы не нанести ущерба функциям костного мозга, поскольку в последующем часто возникает потребность в проведении эффективной химиотерапии. Во-вторых, вопрос о лечении больного с лимфомой низкой степени злокачественности (фолликулярная) остается спорным. Несмотря на то что современные методы исследования и сосредоточены на изучении возможности регрессии опухоли при раннем начале агрессивного лечения, доступные в настоящее время данные свидетельствуют в пользу более консервативного лечения, начало которого определяется только симптоматикой болезни. В-третьих, не вызывает сомнений эффективность агрессивного лечения сочетанием химиопрепаратов 3-го поколения при лимфомах средней и высокой степени злокачественности.

Облучение опухолевых очагов. Принципы проведения эффективного облучения лимфоцитарных лимфом в случае, если оно избирается в качестве первичного лечения, те же, что и при болезни Ходжкина. Эффективность регионарного облучения зависит в основном от гистологического строения лимфомы. При фолликулярных лимфомах после облучения в дозе 44 Гр (4400 рад) уровень развития локальных рецидивов в пределах поля облучения близок к нулю, однако рецидив отдаленных очагов наблюдается постоянно (10—15 % в год). Частота локальных рецидивов (21—37%) у больных с крупноклеточными лимфомами, по-видимому, не зависит от доз в пределах 25—65 Гр. Локальное облучение позволяет добиться продолжительной ремиссии без рецидивов у 60—80 % больных с патоморфологической стадией I, диагностированной при лапаротомии, и только у 30 % больных с патоморфологической стадией II.

Chimiothérapie В лечении больных с фолликулярными формами лимфом возможны три варианта: отказ от химиотерапии на ранних стадиях болезни, монохимиотерапия и полихимиотерапия. По данным, полученным при наблюдении за тщательно отобранной группой больных с вялотекущими лимфомами, большей части из них химиотерапевтическое лечение потребовалось через 12—24 мес от начала заболевания.

После того как химиотерапия стала впервые применяться для лечения больных со злокачественными опухолями, было установлено, что наиболее чувствительны к ней лимфомы, и продолжительный прием внутрь одного препарата служил методом выбора. В настоящее время в пользу агрессивной комбинированной химиотерапии как начальной формы лечения больных с фолликулярными лимфоцитарными лимфомами свидетельствуют два несомненных факта. Во-первых, современная комбинированная химиотерапия позволяет по сравнению с монохимиотерапией достичь у большего процента больных полной ремиссии на первом году лечения. Во-вторых, у больных с полной ремиссией продолжительность жизни большая, нежели у больных с частичной ремиссией. Таким образом, лечение, обеспечивающее полную ремиссию у большего процента больных, всегда предпочтительнее, при этом токсичность комбинированной химиотерапии не столь велика. Продолжительный прием хлорамбуцила, который чаще всего использовался в прошлом, нередко сопровождался развитием у больного аплазии костного мозга. Этот побочный эффект не отмечен при проведении интермиттирующих циклов комбинированной химиотерапии. После достижения ремиссии и отмены традиционных, более старых форм химиотерапии у больных с фолликулярными лимфомами с низкой степенью злокачественности на поздних стадиях частота рецидивов неуклонно увеличивается, составляя (как и при локализованных формах) 10—15 % в год. Несмотря на то что поддерживающая химиотерапия при фолликулярных лимфомах с низкой степенью злокачественности способствует увеличению продолжительности первой ремиссии, она тем не менее не рекомендуется, поскольку не способствует увеличению продолжительности жизни больных при интермиттирующей реиндукции ремиссии. Решение о начале химиотерапии следует принимать после тщательного обдумывания, поскольку, с одной стороны, неясно, могут ли новые, более агрессивные методы химиотерапии с использованием биологических субстанций (например, антиидиотипические моноклональные антитела) обеспечить контроль за болезненным процессом, а с другой стороны, совершенно очевидно, что этого не удастся добиться при длительном приеме алкилирующих препаратов и применении более старых их сочетаний, включающих циклофосфамид, винкристин, преднизолон как в сочетании с адриамицином (схема CHOP), так и без него. Недавно проведенные исследования, в которых для подтверждения клональной природы циркулирующих В-клеток определялось соотношение ?- и ?-цепей, позволили определить, что в крови подавляющего большинства (90—100 %) больных моноклональные клетки встречаются независимо от гистологического варианта опухоли. У 16—25 % больных с фолликулярными (нодулярные) лимфомами низкой степени злокачественности, находящихся в состоянии полной ремиссии более 18 мес, в крови обнаруживаются моноклональные В-клетки. У 14 больных с лимфомами средней или высокой степени злокачественности в состоянии полной ремиссии, напротив, эти клетки не были обнаружены. Эти данные лабораторных исследований позволяют объяснить устойчивость рецидивов при лимфомах низкой степени злокачественности (в отличие от курабельных лимфом со средней и высокой степенью злокачественности) и свидетельствуют о целесообразности начальной интенсивной химиотерапии. В настоящее время большинство больных с фолликулярными лимфомами низкой степени злокачественности следует включить в группу для клинических испытаний, которые позволят сравнить эффективность интенсивной начальной химиотерапии с обнадеживающими предварительными результатами с выжидательной тактикой, когда интенсивное лечение начинают лишь при необходимости. Однако независимо от выбранного метода химиотерапии предпочтение следует отдать тем сочетаниям препаратов, которые приведены в табл. 294-8, а не более старым программам. Недавно при лечении хлорамбуцилом в больших дозах в виде 5-дневных циклов удалось добиться той же частоты полных ремиссий, а также увеличения продолжительности жизни без рецидивов, что и при



Таблица 294-8. Основные варианты химиотерапии при последних стадиях диффузных агрессивных лимфом

Обозначения: Pro MACE-MOPP — преднизолон, метотрексат, адриамицин, циклофосфамид, эпиподофиллотоксин (VP-16); мустарген, онковин (винкристин), прокарбазин, преднизолон.

M-BACOD — метотрексат, блеомицин, адриамицин, циклофосфамид, онковин, дексаметазон.

COP-BLAM — циклофосфамид, онковин, преднизолон, блеомицин, адриамицин, матулан (прокарбазин).

CHOP-HOAP-Bleo-IM VP-16 — CHOP — циклофосфамид, гидроксидаунорубицин (адриамицин), онковин, преднизолон; НОАР—гидроксидаунорубицин, онковин, арабинозилцитозин, преднизолон, блеомицин, IM VP-16 — ифосфамид, метотрексат, VP-16.

АРО и LSA2-L2 — буквенное обозначение циклических 10-компонентных комбинаций, обсуждаемых подробно Blaney et al. комбинированной химиотерапии. Этот вариант химиотерапии в настоящее время находится на клиническом испытании.





Совершенно другая ситуация в отношении больных с фолликулярными смешанно-клеточными фолликулярными крупноклеточными (нодулярные гистиоцитарные) лимфомами низкой и средней степени злокачественности. При них комбинированная химиотерапия значительно более эффективна, чем применение отдельных лекарственных препаратов. По данным Национального института рака США, ремиссия наступает в 75 % случаев. В отличие от фолликулярных лимфом, представленных преимущественно малыми клетками с расщепленными ядрами, при рассматриваемых формах лимфом полная ремиссия продолжается до 10 лет после прекращения лечения, а частота рецидивов после 2-го года ремиссии уменьшается.

Выбор метода лечения и его результаты при диффузных лимфомах также определяются главным образом цитологическими характеристиками отдельных опухолевых клеток. Малые лимфоцитарные лимфомы с низкой степенью злокачественности отличаются продолжительным доброкачественным течением с обострениями и улучшением состояния больного подобно тому, что происходит при хроническом лимфоидном лейкозе. Консервативная монохимиотерапия (обычно с использованием хлорамбуцила или циклофосфамида) служит методом выбора при этих формах лимфом; ее проводят в том случае, если этого требует прогрессирование болезни. При диффузных лимфомах со средней степенью злокачественности, представленных малыми клетками с расщепленными ядрами, и фолликулярных лимфомах преимущественно с тем же типом клеток лечение одинаково.

С 1974 г. известно о высокой курабельности диффузных лимфом средней и высокой степени злокачественности; в том числе диффузных крупноклеточной и смешанно-клеточной, иммунобластной и диффузной лимфомы с малыми нерасщепленными клетками. Методом выбора при них служит одна из лекарственных комбинаций, представленных в табл. 294-8. Низкая дифференцировка опухолевых клеток при этих лимфомах, в связи с чем они клинически ведут себя более агрессивно, в то же время, очевидно, делает эти клетки уязвимыми для цитотоксического воздействия противоопухолевых препаратов. Частота полных ремиссий может достигать 80 %. Неудачи в индукции ремиссии у этих больных связаны с чрезвычайно малой продолжительностью их жизни, доставляющей чаще всего 6 мес — 2 года. У больных в состоянии ремиссии через 2;года после прекращения лечения рецидивы наступают редко. Иногда рецидивы не наступали в период более 15 лет после прекращения лечения. Поддерживающее лечение в период ремиссии не влияет на ее продолжительность.

Комбинированное лечение при лимфоцитарных лимфомах. Специалистами нескольких клинических центров США и Европы было показано преимущество комбинированного лечения (облучение и полихимиотерапия) перед облучением в качестве самостоятельного метода лечения больных с лимфомой II стадии со средней и высокой степенью злокачественности. В I стадии этих лимфом бывает достаточно только радиотерапии. Химиотерапия в дополнение к облучению при фолликулярных лимфомах с низкой степенью злокачественности, по-видимому, не способствует значительному увеличению продолжительности жизни больных без рецидивов.

Общее облучение. Этот метод применялся для лечения больных с лимфоцитарными лимфомами низкой степени злокачественности III и IV стадий. При этом полная ремиссия наступала в 56 % случаев. Сходные результаты были получены у другой группы больных при химиотерапии с использованием более старых схем. Общее облучение, однако, часто приводит к развитию длительно текущих осложнений. Более того, сложности, возникающие при химиотерапии во время рецидивов, свидетельствуют о том, что общее облучение следует проводить только при неэффективности других форм лечения.

Биологические методы лечения при лимфоцитарных лимфомах. В последнее 10-летие был проведен целый ряд исследований, целью которых было установление роли неспецифической иммунотерапии при лимфоцитарных лимфомах. В одном из них было установлено, что комбинированная химиотерапия в сочетании с вакцинацией BCG позволяет несколько увеличить продолжительность жизни больных в сравнении с той же комбинированной терапией, но без вакцинации. Несмотря на то что эти данные представляют некоторый интерес, вакцину BCG не следует рекомендовать больным с лимфомами, так как современные химиотерапевтические программы позволяют получить более высокие результаты. В последние годы повысился интерес к использованию очищенных биологических препаратов. Первоначально полученные положительные результаты применения неочищенных препаратов интерферона при фолликулярных лимфомах с низкой степенью злокачественности, представленных малыми клетками с расщепленными ядрами, были впоследствии подтверждены в испытаниях с очищенным рекомбинантным ?-интерфероном. Полная ремиссия может продолжаться до года и более у значительной части больных. Однако более агрессивные типы лимфом менее чувствительны к этому виду лечения. Интерферон может быть использован в качестве альтернативы на ранних этапах при доброкачественном течении лимфомы, но его применение осложняется необходимостью постоянного парентерального введения, а также побочными реакциями в виде крайней степени слабости, лихорадочного состояния и лейкопении. Таким образом, роль интерферона при лимфомах остается неясной.

Интересные результаты были получены при лечении больных с В-клеточными лимфомами моноклональными антителами к идиотипическим протеинам, которые уникальны для каждой моноклональной В-клеточной линии. Ими лечили многих больных, однако имеется лишь одно сообщение о достижении при этом длительной полной ремиссии. Резистентность к этому виду лечения обусловлена развитием биклональной пролиферации клеток лимфомы, что распознается при анализе реаранжировки иммуноглобулиновых генов, а также новыми точечными мутациями, сопровождающимися изменениями в идиотипической мишени. Дальнейшие исследования в этой области направлены на разработку способов нагрузки моноклональных антител радиоизотопом. При применении моноклональных антител к Т-клеточным специфическим антигенам у больных Т-клеточными лимфомами наступает лишь краткосрочный эффект.

Трансплантация костного мозга. Продолжается изучение эффективности трансплантации аутологичного костного мозга в сочетании с интенсивной химиотерапией и/или общим облучением всего тела при лимфоцитарных лимфомах. Этот метод лечения следует предусмотреть при неудаче химиотерапии. Аутологичный костный мозг заготавливают обычно после наступления второй ремиссии, индуцированной химиопрепаратами. Костный мозг освобождают от лимфомных клеток путем обработки моноклональными антителами к определенным типам клеток (антитела анти-В1 при В-клеточных лимфомах и специфические анти-Т-клеточные антитела при Т-клеточных лимфомах), химическими препаратами (4-гидропероксициклофосфамид) и/или фототерапией с применением гематопорфиринов. В дальнейшем после лечения химиопрепаратами в очень больших дозах и/или общего облучения реинфузируют клетки костного мозга. В эксперименте были получены интересные результаты, что послужило основанием для клинических испытаний этого метода, у больных с фолликулярными лимфомами при ускоренном течении процесса или неэффективности химиотерапии, а также у больных с диффузными крупноклеточными лимфомами в период первого рецидива.

Недавно выделенные лейкозные/лимфомные синдромы. Острый Т-клеточный лейкоз/лимфома. Острый Т-клеточный лейкоз/лимфома — синдром, выделенный относительно недавно, вызывается единственным в своем роде Т-клеточнотропным ретровирусом человека (HTLV I). Впервые синдром был выявлен у жителей юго-западных регионов Японии, эндемичных по нему, а затем и среди населения островов Карибского моря и юго-восточных регионов США. Для заболевшего характерно появление в периферической крови клеток с полиморфным многодольчатым ядром (в 65 % случаев). Отмечаются генерализованная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, патология кожи, гиперкальциемия, а в связи с секрецией остеокластактивирующего фактора в костях формируются очаги остеолиза. Заболевание представляет собой неоплазию посттимических Т-клеток, обладающих хелперным фенотипом Т4+ Т8–, но функционально in vitro они ведут себя как супрессоры. Болезнь быстро прогрессирует, и, несмотря на то что при применении тех же программ комбинированной химиотерапии, что и при диффузных крупноклеточных лимфомах, можно добиться ремиссии, продолжительность их невелика, а кроме того, опыт этого лечения ограничен несколькими больными. Болезнь следует рассматривать как самостоятельную форму и в соответствии с «Рабочей формулировкой» отнести ее к категории лимфом с высокой степенью злокачественности. Вероятно, в прошлом редкие случаи этого заболевания расценивались как диффузные крупноклеточные иммунобластные лимфомы с высокой степенью злокачественности.

Гистиоцитарный медуллярный ретикулёз. Этот вид ретикулёза, называемый также злокачественным гистиоцитозом, относится к редким, быстро прогрессирующим заболеваниям, для которых характерны внезапное начало, лихорадочное состояние, нарастающая панцитопения, спленомегалия и умеренная лимфаденопатия. Малигнизации подвергаются истинные гистиоциты ретикулоэндотелиальной системы. Малигнизированные клетки обладают фагоцитарной активностью по отношению к эритроцитам, что усугубляет панцитопению. В единичных случаях наступления длительной ремиссии добивались с помощью больших доз алкилирующего препарата циклофосфамида.

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия с диспротеинемией. Этому лимфомоподобному системному заболеванию свойственны острое начало, генерализованная лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия, а также выраженная конституциональная симптоматика, в том числе лихорадочное состояние, обильное потоотделение, похудание. Возможно появление кожного зуда и сыпи. Все эти клинические проявления очень напоминают симптоматику болезни Ходжкина в поздней стадии. Заболевают взрослые в возрасте 28—92 лет (средний возраст заболевших 62 года). В половине случаев основным симптомам заболевания за несколько недель или месяцев предшествует появление генерализованной зудящей макулопапулезной сыпи. У некоторых больных начало болезни связывается с приемом лекарственных препаратов, в том числе пенициллина и других антибиотиков, фенитоина, сульфаниламидов, галотана, метилдофа и ацетилсалициловой кислоты. Гистологически процесс расценивается не как злокачественное неопластическое заболевание, а скорее как крайняя форма реакции гиперчувствительности (гипериммунная реакция). Некоторые специалисты рассматривают этот вид лимфаденопатии как клинический образец реакции «трансплантат против хозяина». Отмечаются пролиферация В-клеток и выраженный дефицит Т-клеток. При лабораторных исследованиях выявляют анемию, которая у '/4 больных имеет характер гемолитической с положительной пробой Кумбса. В большей части обнаруживают поликлональную гипергаммаглобулинемию, возможны также лейкоцитоз и эозинофилия.

В биоптатах лимфатических узлов появляются характерные признаки в виде нарушения архитектоники или ее полного стирания за счет полиморфно-клеточной пролиферации с преобладанием иммунобластов, лимфоцитов и плазматических клеток. Кроме того, можно видеть пролиферацию сосудов и накопление большого количества эозинофильных масс в интерстиции. Изменения в печени, селезенке и костном мозге не имеют диагностического значения.

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия протекает чаще всего молниеносно. Однако у некоторых больных (примерно у 25 %) продолжительность жизни довольно большая (20—45 мес) при лечении малыми дозами кортикостероидных гормонов или без него. Этим больным не требовалось интенсивной химиотерапии. У других больных (25 %), несмотря на то что им требовалось проведение интенсивной химиотерапии, продолжительность жизни составляла 28—67 мес. У оставшихся 50 % больных независимо от метода лечения заболевание очень быстро заканчивалось летально (продолжительность жизни составила 1—20 мес). Многие больные умирают от некупируемых инфекций и чаще всего от пневмонии, вызванной псевдомонасом и другими грамотрицательными микроорганизмами, пневмоцистами, цитомегаловирусом, а также от микозов. Сообщается, что непосредственной причиной смерти больных служит острая почечная или печеночная недостаточность.

Адекватное лечение не разработано. Его следует начинать с назначения кортикостероидных гормонов. При отсутствии реакции на лечение рекомендуется прибегнуть к помощи программ комбинированной химиотерапии, эффективных при лимфомах. При очаговом процессе можно провести радиотерапию. Принимая во внимание частые неудачи при лечении цитотоксичными препаратами, рекомендуется кратковременное лечение кортикостероидами, способствующими снижению гипериммунного ответа, на фоне лечения левамизолом, стимулирующего функциональную активность Т-клеток.





Осложнения при болезни Ходжкина и лимфоцитарных лимфомах



Осложнения при лимфомах могут быть обусловлены увеличением размеров лимфатических узлов, вовлечением в процесс внутренних органов, а также гематологическими, метаболическими или иммунологическими нарушениями. Осложнения могут быть результатом лечения.

Прогрессирующее увеличение лимфатических узлов вызывает сдавление или обструкцию окружающих структур, как, например, сосудов (синдром верхней полой вены), дыхательных путей, пищевода, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта. Тяжесть этих осложнений может зависеть от локализации опухоли. Возможна и непосредственная инфильтрация лимфомой внутренних органов (паренхима легких, плевра, перикард и сердце) по продолжению с лимфатических узлов средостения. Инфильтрация по лимфатическим каналам из забрюшинных лимфатических узлов обусловливает вовлечение в процесс желудочно-кишечного тракта, результатом чего могут быть его изъязвление, перфорации, кровотечения, инвагинация или нарушение процессов всасывания. Из-за сдавления желчных путей увеличенными лимфатическими узлами в области ворот или вторичной инфильтрации ткани печени при гематогенном метастазировании возможно развитие желтухи.

Центральная нервная система вовлекается в процесс в связи с распространением опухоли из средостения или забрюшинного пространства по продолжению на позвоночник. Симптомы сдавления спинного мозга при этом чаще появляются при болезни Ходжкина, нежели при лимфоцитарных лимфомах, но при последних они более типичны для диффузных крупноклеточных лимфом. Как при болезни Ходжкина, так и при лимфоцитарных лимфомах возможно повреждение черепных нервов и головного мозга. Иногда развивается лимфоматозный менингит, сопровождающийся снижением уровня глюкозы и повышением уровня белка в спинномозговой жидкости, появлением в ней опухолевых клеток. При диффузных крупноклеточных лимфомах, при которых в процесс вовлекается костный мозг, часто выявляется менингеальный канцероматоз, поэтому при них рекомендуется назначать соответствующее профилактическое лечение. В то же время следует отметить, что частота этих осложнений снизилась, по-видимому, в связи с применением современных программ химиотерапии. Реже необычные неврологические признаки появляются при отсутствии непосредственного опухолевого процесса в нервной системе. Сообщается о прогрессирующей многоцентричной лейкоэнцефалопатии, подострой мозжечковой дегенерации, миело- и невропатии. Отмечены единичные случаи полимиозитов. Дифференцировать эту патологию центральной и периферической нервной системы следует с бактериальным и вирусным менингитами, опоясывающим лишаем, с осложнениями, обусловленными токсическим воздействием химиопрепаратов (особенно алкалоиды барвинка розового).

Ткань легких может вовлекаться в процесс в результате распространения опухоли по протяжению с лимфатических узлов средостения при ее гематогенной диссеминации. При болезни Ходжкина с преобладанием лимфоцитов и при фолликулярных лимфомах легкие редко вовлекаются в процесс в отличие от болезни Ходжкина с нодулярным склерозом и с поражением лимфатических узлов ворот легких, когда опухоль распространяется на его паренхиму. К нередким осложнениям химиотерапии относятся пневмонии, дифференциальная диагностика которых затруднена. Осложнения со стороны легких могут сопровождать лечение блеомицином, метотрексатом и другими цитостатиками. Об этом следует помнить при дифференциальной диагностике легочной патологии.

Патология кожи обусловливается гематогенной диссеминацией лимфомы, особенно это свойственно острому (ой) Т-клеточному лейкозу/лимфоме. При лимфомах могут встретиться и неспецифические аномалии кожи, в том числе расчесы, сопровождающие кожный зуд, крапивницу, многоформную и узловатую эритему, эксфолиативный дерматит и дерматомиозит.

Костный мозг чаще всего (в 50—60 % случаев) вовлекается в процесс у больных с лимфомами низкой степени злокачественности и реже (в 10 % случаев) при лимфомах средней и высокой степени злокачественности. При первичном обследовании пациента с болезнью Ходжкина поражение костного мозга выявляют редко, причем оно более типично для случаев, когда костный мозг обеднен лимфоцитами и когда преобладает общая симптоматика. Анемия, нейтропения, тромбоцитопения развивается вследствие замещения нормальной ткани костного мозга, но, как правило, они определяются в поздние стадии болезни. В то же время в основе изменений крови могут лежать гиперспления, кровопотери, иммунные процессы и миелотоксические осложнения химиотерапии.

Часто изменяется и периферическая кровь. Анемия может быть обусловлена желудочно-кишечными кровотечениями при инфильтрации желудочно-кишечного тракта с изъязвлениями слизистой оболочки, нарушениями процессов всасывания железа или фолиевой кислоты, инфильтрацией опухолевыми клетками костного мозга или гемодиализом. Чаще всего гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса отмечается при диффузных лимфомах с низкой степенью злокачественности и несколько реже — при диффузных крупноклеточных и фолликулярных лимфомах и при болезни Ходжкина. Хронический характер болезненных процессов, а кроме того, лучевая и химиотерапия способствуют уменьшению и неэффективности эритропоэза. Нередки изменения и со стороны белой крови. Чаще лейкемизация процесса происходит при лимфомах с низкой степенью злокачественности, реже — при лимфомах со средней и высокой степенью злокачественности. Лейкопения у нелеченых больных заставляет думать о гиперсплении. Лейкопения, развивающаяся в процессе лечения, обычно бывает обусловлена проводимым лечением. Очень редко при болезни Ходжкина и лимфоцитарных лимфомах удается выявить тромбоцитоз. Нередко кратковременное увеличение числа тромбоцитов отмечается после спленэктомии, производимой с целью установления стадии болезни. Чаще в основе тромбоцитопении лежит вытеснение костного мозга опухолевыми клетками, а также гиперспления или миелотоксические реакции на лечение.

Нарушения метаболизма могут появиться вследствие либо непосредственно опухолевого процесса, либо лечения. Гиперурикемия определяется у больных с большим объемом опухолевых масс. Эффективное лечение сопровождается быстрым уменьшением числа опухолевых клеток, что может привести к обострению гиперурикемии со снижением функции почек или даже острой почечной недостаточностью, а в редких случаях — к подагрическому артриту. Гидратация организма больного и лечение аллопуринолом позволяют предупредить развитие этих осложнений.

Гиперкальциемия, обычно связанная с деструктивными процессами в костях скелета, отмечается не более чем в 10 % случаев. Чаще она сопровождает диффузные крупноклеточные лимфомы и смешанно-клеточный тип болезни Ходжкина, а также вариант лимфоцитарного истощения. Иногда гиперкальциемия бывает результатом высвобождения паратгормоноподобной субстанции. Гиперкальциемия сопровождает практически все случаи редкого синдрома острой Т-клеточной лимфомы, вызываемой ретровирусом HTLV I, и бывает обусловлена скорее высвобождением из опухоли лимфокинов и фактора активации остеокластов, нежели непосредственно поражением костей. При гиперкальциемии требуется срочное и адекватное лечение с целью снижения уровня кальция в сыворотке, а также соответствующее специфическое лечение.

Изменения в белковом составе сыворотки при лимфомах отмечаются часто. Особенно высока вероятность увеличения фракций ??-, ?2- и ?-глобулинов при болезни Ходжкина, но эти изменения могут быть выявлены и при лимфоцитарных лимфомах. Увеличение фракции ?? при болезни Ходжкина обусловлено повышением количества гаптоглобина и церулоплазмина. У 40 % больных в сыворотке увеличивается количество поликлональных гамма-глобулинов (в меньшей степени это свойственно лимфоцитарным лимфомам). Парапротеинемия возможна при лимфоцитарных лимфомах, особенно диффузного типа с низкой степенью злокачественности, и весьма редко встречается при болезни Ходжкина. Гипогаммаглобулинемию как предшественник развития некоторых форм диффузных лимфом с низкой степенью злокачественности определяют у 60 % больных, и несколько реже она отмечается при болезни Ходжкина. Как при первичном, так и при вторичном иммунном ответе можно выявить уменьшение антителообразования.

Осложнения лечения заключаются в радиационных повреждениях тех или иных участков тела, токсическом воздействии химиотерапевтических препаратов, наступлении бесплодия и развитии второй злокачественной опухоли. Многокомпонентная химиотерапия приводит к некоторому снижению функций яичников или яичек у большей части больных, что приводит к аменорее, бесплодию, гипо- и аспермии, однако в период ремиссии при отмене всех химиопрепаратов эти явления полностью исчезают.

Известны случаи развития вторых злокачественных опухолей (преимущественно нелимфоидные острые лейкозы) при лучевом, химиотерапевтическом или сочетанном лечении. Частота их возникновения составляет 1—8 %, а срок появления от момента начала лечения составляет 1,5—19 лет (в среднем 7 лет). Гипо-или апластическая анемия нередко предшествует развернутой картине лейкоза. С помощью метода дифференциальной окраски хромосом установлено, что в пред-лейкозной фазе высока частота нарушений в хромосомах 5, 8 и 7.
<< Précédent Suivant >>
= Passer au contenu du manuel =

БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА И ЛИМФОЦИТАРНЫЕ ЛИМФОМЫ

  1. TOXICITE PULMONAIRE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LYMPHOME DE HODGKIN LORS DE L’APPLICATION DES RÉGIMES DE CHIMIOTHÉRAPIE DE PREMIÈRE CONGRES ET DE RADIOTHÉRAPIE DANS DES DOSES FOCALES TOTALES RÉDUITES (20–30 Gy)
    Danilenko A.A., Shakhtarina S.V., Afanasova N.V., Pavlov V.V. Centre scientifique radiologique médical de l’Académie russe des sciences médicales, Obninsk, Objectif: Étudier les données cliniques et radiologiques sur les modifications pulmonaires chez des patients primitifs atteints de lymphome de Hodgkin (HL) associé à une chimiothérapie par radiothérapie. Matériel et méthodes: L’étude a porté sur 192 patients atteints de LS qui ont été traités entre 1998 et 2008. chimioradiothérapie
  2. Leucémie lymphoïde chronique à cellules B / leucémie pro-lymphocytaire / lymphome de petits lymphocytes.
    Ce sont des néoplasmes similaires, caractérisés en ce que dans la leucémie lymphoïde chronique, les cellules tumorales se trouvent dans le sang périphérique et dans les lymphomes, elles ne sont pas détectées. Parfois, la deuxième option est considérée comme une évolution aleucémique de la leucémie. La leucémie lymphocytaire chronique est plus fréquente dans l'intervalle d'âge compris entre 50 et 60 ans et survient rarement chez les personnes de moins de 40 ans. Environ 50% de tous
  3. Hodgkin (maladie)
    Cette maladie est caractérisée par une augmentation constante et non douloureuse du volume du tissu lymphatique. On l'appelle aussi cancer du système lymphatique. Voir articles CANCER et Nodules Lymphatiques
  4. Les lymphomes
    Les lymphomes constituent un groupe hétérogène de maladies caractérisées par la prolifération néoplasique de cellules lymphoïdes immatures qui s'accumulent principalement à l'extérieur de la moelle osseuse. Les lymphomes constituent le troisième type de tumeur maligne le plus répandu chez les enfants (15 à 1 million par an). Le taux d'incidence est le même pour les représentants des populations caucasienne et négroïde. Il existe deux principaux types de lymphome -
  5. Chorioméningite lymphocytaire aiguë
    Возбудителем является фильтрующийся вирус, выделенный Армстронгом и Лилли в 1934 г. Основной резервуар вируса в природе – серые домовые мыши. Они выделяют возбудитель с носовым секретом, мочой, калом. Заражение человека происходит при употреблении пищевых продуктов, загрязненных мышами. Заболевание встречается спорадически, однако, возможны и эпидемические вспышки, чаще весной. Tomber malade
  6. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)
    ХЛЛ подразделяется на В- (85% случаев) и Т-формы и является генетически обусловленной опухолью иммунокомпетентной системы, её периферических органов, относится к лимфомам (классификация ВОЗ, 1995). При развитии данного заболевания на уровне предшественницы В-клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая к трисомии 12-й хромосомы или структурным нарушениям 6-й, 11-й, 13-й или 14-й
  7. Les lymphomes
    Lymphomes - tumeurs malignes régionales du tissu lymphoïde. Ils sont classés en lymphomes de Hodgkin et non-Hodgkin. Les types de lymphomes les plus courants sont la lymphogranulomatose, le lymphosarcome, le réticulosarcome, le mycose fongoïde. Au stade terminal de la maladie, une généralisation du processus tumoral avec le développement de métastases dans la moelle osseuse est possible ["leukemization of lymphomas"). À partir de
  8. Lymphomes malins
    Parmi les lymphomes malins, on distingue la lymphogranulomatose (maladie de Hodgkin) et les lymphomes non hodgkiniens. Lymphogranulomatose • Maladie chronique dans laquelle la prolifération des tissus tumoraux se produit principalement dans les ganglions lymphatiques. • Plus fréquente à un jeune âge (généralement chez les hommes). • Les stades cliniques sont distingués en fonction de la prévalence du processus. Distinguer
  9. LYMPHOME
    Le lymphome est le nom commun pour les tumeurs provenant du tissu lymphoïde. Les lymphomes représentent jusqu'à 30% de toutes les maladies tumorales détectées chez le chat. Dans la plupart des cas, le lymphome chez le chat est causé par le rétrovirus oncogène FeLV - virus de la leucémie féline. Le plus souvent, chez les chats, contrairement aux chiens, on détecte des lymphomes viscéraux, apparaissant le plus souvent sous la forme de lymphosarcome (lymphoblastome,
  10. Lymphomes de la peau
    Les lymphomes cutanés comprennent les maladies dans lesquelles le principal processus pathologique de la peau se produit sous la forme de prolifération maligne de lymphocytes et de leurs dérivés - les plasmocytes. Le développement des lymphomes est déterminé par les schémas généraux caractéristiques de la progression tumorale de tous les néoplasmes malins. L'étiologie et la pathogenèse des lymphomes cutanés ne sont pas encore bien comprises.
  11. Lymphomes non hodgkiniens
    Les lymphomes non hodgkiniens sont un groupe hétérogène de maladies caractérisées par la prolifération néoplasique de cellules lymphoïdes immatures, qui, contrairement aux cellules lymphoïdes malignes de la leucémie lymphoblastique aiguë, s'accumulent principalement à l'extérieur de la moelle osseuse. Le tissu lymphatique étant principalement touché, les manifestations cliniques des lymphomes non hodgkiniens sont très diverses.
  12. Lymphome gastro-intestinal
    Dans la dissémination systémique du lymphome non hodgkinien (voir chapitre 13), tout segment du tractus gastro-intestinal peut être à nouveau impliqué. Cependant, jusqu'à 40% des lymphomes ne se développent pas dans les ganglions lymphatiques, mais dans d'autres organes, parmi lesquels l'intestin est la localisation la plus fréquente. Au moment de la reconnaissance du lymphome primaire du tractus gastro-intestinal, le processus tumoral n’affecte ni le foie ni le
  13. Les lymphomes
    Les lymphomes sont un groupe hétérogène de néoplasmes qui surviennent dans le système lymphoréticulaire ou lymphatique. Le système lymphoréticulaire comprend tous les tissus et éléments cellulaires qui contribuent au processus immunitaire. L'utilisation du terme "lymphoréticulaire" est une conséquence d'un compromis historique et vise à souligner la relation fonctionnelle étroite entre les lymphocytes et les cellules
  14. DYNAMIQUE DE LA SURVIE DES 30 ANNEES DE LYMPHOMES NON HODGKINIENS DES PATIENTS PAR LES MATERIAUX DE LA RSCR
    Sotnikov V.M., Panshin G.A., Datsenko P.V. RSCR FGU des technologies médicales russes Objectif de recherche: Evaluer les résultats à long terme du traitement des lymphomes malins non hodgkiniens au cours des 30 dernières années dans un aspect comparatif sur plusieurs décennies. Matériel et méthodes: Entre 1980 et 2010, 1536 patients atteints de lymphomes non hodgkiniens malins confirmés sur le plan morphologique ont été observés à la clinique RSCRR. Malade
  15. Lymphomes de la peau
    (hémoderma - vieux). Ce sont des lésions tumorales non leucémiques du système lymphoïde-réticulaire de la peau. Il commence par des lésions cutanées, puis acquiert un caractère systémique. L'étiologie n'est pas clarifiée. Ils suggèrent le VIH, une immunopathologie, une prédisposition héréditaire. Classification (Raznotovsky; dans le monde plus de 100) 1) avec une lente progression: a) monomorphe: - forme à trois étapes - forme poikilodermique;
  16. Aneuploïdie et polyploïdie des cellules de la moelle osseuse et du sang de patients atteints de lymphomes non hodgkiniens avant et après traitement
    Ankina M.A., Zavitaeva T.A., Panferova T.A., Shakhtarina S.V., Danilenko A.A. Centre scientifique radiologique médical du RAMS, Obninsk Objet de l'étude: La présence de cellules aneuploïdes dans le sang est considérée comme un phénomène anormal. Dans les cultures provenant d’individus en bonne santé, on ne trouve pas plus de 5,9% de ces cellules, les cellules hypoaneuploïdes à 5,2% et les cellules hyperaneuploïdes à 0,7%. Cellules polyploïdes avec
  17. Maladies des organes génitaux féminins et des glandes mammaires. Maladies cervicales. MALADIES DU CORPS UTERIN. Maladies des trompes de Fallope. MALADIES DES OVARIES. MALADIES DU SEIN
    Maladies des organes génitaux féminins et des glandes mammaires. Maladies cervicales. MALADIES DU CORPS UTERIN. Maladies des trompes de Fallope. MALADIES DES OVARIES. MALADIES DU LAIT
  18. Goitre toxique diffus (maladie de Graves, maladie de Bazedov, maladie de Perry)
    Le goitre toxique diffus ou hyperthyrose auto-immune est une maladie causée par une sécrétion excessive d'hormones thyroïdiennes par une glande thyroïde élargie de manière diffuse. C'est la maladie la plus répandue, qui se manifeste par un syndrome de thyrotoxicose et qui représente jusqu'à 80% de ses cas. Dans la littérature, les termes «goitre toxique diffus» et
  19. MALADIES DU COEUR. MALADIES DE LA VALVE CARDIAQUE (MALADIES DU COEUR). Rhumatisme MALADIES DU MYOCARDE. MALADIES DU PÉRICARDE. TUMEURS DE COEUR
    MALADIES DU COEUR. MALADIES DE LA VALVE CARDIAQUE (MALADIES DU COEUR). Rhumatisme MALADIES DU MYOCARDE. MALADIES DU PÉRICARDE. Tumeurs
Portail médical "MedguideBook" © 2014-2019
info@medicine-guidebook.com